Condition médicale (spécialité visée)
Profil des participants
Sexe(s) des participants
TOUS
Aptitude des participants
Majeurs aptes
Critères de sélection
Critères d'inclusion
Critères d'inclusion:
1. Les patients classés comme ayant définitivement, probablement, probablement (soutenu par des tests de laboratoire) ou possible SLA selon les critères diagnostiques d'El-Escorial pour la SLA (voir Annexe 2).
2. Capable de comprendre et prêt à signer le Formulaire de Consentement Éclairé (FCE).
3. Âgé de 18 ans ou plus.
4. Début des symptômes de SLA de faiblesse musculaire ou d'altération de la parole de 48 mois au plus avant la visite de dépistage. Les fasciculations ne doivent pas être prises en compte.
5. Capacité Vitale Lente (CVL) supérieure ou égale à 50% prédit pour le sexe, l'âge et la taille lors de la visite de dépistage.
6. Capacité à avaler les comprimés/gélules entiers à l'entrée dans l'étude.
7. Sujet présentant des résultats cliniques de laboratoire dans la plage normale ou, si en dehors de la plage normale, déterminé par l'Investigateur lors de la visite de dépistage comme non cliniquement significatif.
8. Si le sujet prend du Riluzole, la dose doit être stable pendant 30 jours avant la visite de randomisation. Le Riluzole ne peut pas être initié pendant l'étude.
9. Si le sujet reçoit une thérapie à l'Edaravone, la dose doit être stable pendant au moins 1 cycle de traitements par perfusion avant la visite de randomisation.
Critères d'exclusion:
1. Antécédents de spasme laryngé, de dystonie ou d'akathisie.
2. Diagnostic d'un syndrome des jambes sans repos symptomatique en cours ou traitement en cours pour le syndrome des jambes sans repos. Si le sujet présente des symptômes ressemblant ou ayant le potentiel d'être un syndrome des jambes sans repos, une investigation plus approfondie devrait être entreprise pour confirmer ou exclure le diagnostic de syndrome des jambes sans repos.
3. Antécédents de traumatisme crânien modéré ou sévère tel que défini par un Score de Glasgow inférieur à 13/15 à un moment donné après un traumatisme crânien sans sédation ou autre raison pour un niveau de conscience diminué.
4. Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques.
5. Antécédents d'hypersensibilité ou de réaction(s) indésirable(s) grave(s) à un médicament neuroleptique.
6. Antécédents d'hyponatrémie \< 130 mmol/L
7. Sujet avec une valeur d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT) \>3,0 fois la limite supérieure de la normale lors de la visite de dépistage.
8. Utilisation actuelle d'héparine ou de warfarine.
9. Antécédents d'altération hépatique et/ou rénale pouvant affecter le métabolisme du pimozide
10. Antécédents de grossesse en cours, de femmes allaitantes, ou de femmes prévoyant de devenir enceintes. Les sujets de sexe féminin en âge de procréer (femmes sexuellement matures n'ayant pas subi d'hystérectomie ou n'ayant pas été ménopausées depuis 12 mois consécutifs), doivent pratiquer une contraception efficace pendant l'étude et être prêtes et capables de continuer la contraception jusqu'à la visite téléphonique de suivi après l'arrêt du médicament de l'étude. L'abstinence peut être considérée comme une méthode de contraception acceptable à la discrétion de l'investigateur.
11. Utilisation actuelle d'antipsychotiques
12. Présence de dépression du système nerveux central, d'états comateux, de troubles hépatiques, d'insuffisance rénale et de dyscrasies sanguines
13. Présence du syndrome de Parkinson
14. Présence de troubles dépressifs majeurs tels que déterminés par l'Investigateur du site.
15. Antécédents d'anomalies électrocardiographiques cliniquement significatives lors de la visite de dépistage, y compris un QTc\>500ms.
16. Antécédents de syndrome du QT long congénital ou avec des antécédents familiaux de ce syndrome et chez les patients avec des antécédents d'arythmies cardiaques ou de Torsade de Pointes.
17. Présence d'un intervalle QT long acquis, et/ou l'utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT (ATC, opioïdes tels que la méthadone, antibiotiques quinolones (ciprofloxacine), antipaludiques (quinine), Detrol, antifongiques azolés, antiarythmiques de Classe 1A, III et 1C, et antibiotiques macrolides.
18. Présence de bradycardie cliniquement significative (fréquence cardiaque \< 50 battements par minute)
19. Présence d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie.
20. L'utilisation concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antimycotiques azolés, les inhibiteurs de protéase antiviraux, les antibiotiques macrolides et la néfazodone.
21. L'utilisation concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP 2D6 tels que la quinidine est également contre-indiquée.
22. Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, tels que la sertraline, la paroxétine, la citalopram et l'escitalopram.\*
23. A pris un composé dans le cadre d'une étude actuelle ou future connue comme une thérapie potentielle (y compris la Withania) pour la SLA moins de 30 jours avant la dose OU antécédents d'exposition à une thérapie par cellules souches pour le traitement de la SLA à un moment donné.
24. Impairement neurologique actuel dû à une condition autre que la SLA:
1. Sujet chez qui les causes de faiblesse neuromusculaire autres que la SLA n'ont pas été exclues.
2. Sujet avec un diagnostic d'autres maladies neurodégénératives (par exemple, maladie de Parkinson, démence frontotemporale, maladie d'Alzheimer, etc.)
25. Utilisation de ventilation non invasive (BiPAP ou CPAP) avant la visite de référence à tout moment.
26. Impairment cognitif tel que déterminé par l'Investigateur du site, le sujet ne doit pas avoir une capacité altérée de fournir un consentement éclairé et doit être capable de comprendre les processus de l'étude et de se conformer aux procédures de l'étude.
27. Score de Parkinsonisme de l'Échelle des Symptômes Extrapyramidaux (ESRS) de 2 sur 2 items ou un score \> 3 sur 1 item; OU Score de Dystonie de \>3 sur au moins 1 item ou un score de 2 sur 2 items; OU Score de Dyskinésie Tardive de \>3 sur au moins 1 item ou un score de 2 sur 2 items. Ne pas considérer les scores supérieurs à 3 pour les Tremblements dans une région quelconque s'ils sont dus à un Tremblement Bénin Essentiel, Exagéré ou Physiologique.
28. L'utilisation concomitante d'ISRS et d'antidépresseurs tricycliques (par ex. amitriptyline, amoxaprine, désipramine, doxépine, imipramine, nortriptyline, protripyline, trimipramine) - et Tolterodine (Detrol) inhibiteur du CYP2D6.
* Les médicaments interdits tels que les antidépresseurs tricycliques, les antipaludiques et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, (par exemple la sertraline, la paroxétine, le citalopram, la fluoxétine, la vilazodone et l'escitalopram) peuvent être progressivement arrêtés jusqu'à leur arrêt complet lors de la visite de dépistage après la signature du consentement (aucune procédure d'étude, y compris les ajustements de médicaments, ne peut avoir lieu avant la fourniture du consentement éclairé).
Inclusion Criteria:
1. Patients classified as having clinically definite, clinically probable, clinically probable (laboratory-supported) or clinically possible ALS according to the El-Escorial diagnostic criteria for ALS (see Appendix 2).
2. Able to comprehend and willing to sign Informed Consent Form (ICF).
3. Age 18 years of age or greater.
4. ALS Symptom onset of muscle weakness or speech impairment no more than 48 months prior to screen visit. Fasiculations should not be considered.
5. Slow Vital Capacity (SVC) greater than or equal to 50% predicted for sex, age and height at screen.
6. Has the ability to swallow tablets/capsules whole at study entry.
7. Subject with clinical laboratory findings within the normal range or, if outside the normal range, determined by the Investigator at the Screening visit to be not clinically significant.
8. If the subject is taking Riluzole the dose must be stable for 30 days prior to the randomization visit. Riluzole cannot be initiated during the study.
9. If the subject is receiving Edaravone therapy, the dose must be stable for at least 1 cycle of infusion treatments before the randomization visit.
Exclusion Criteria:
1. History of laryngeal spasm, dystonia, or akathisia.
2. Diagnosis of ongoing symptomatic Restless Leg Syndrome or undergoing current treatment for Restless Leg Syndrome. If subject has symptoms that resemble or have the potential to be Restless Leg Syndrome, then further investigation should be undertaken to confirm or rule out diagnosis of Restless Leg Syndrome.
3. Any history of moderate or severe traumatic brain injury as defined by a Glasgow Coma Scale Score of less than 13/15 at any time point following a head injury without sedation or other reason for a decreased level of consciousness.
4. History of neuroleptic malignant syndrome.
5. History of hypersensitivity or serious adverse reaction(s) to a neuroleptic medication.
6. History of hyponatremia \< 130 mmol/L
7. Subject with aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) value \>3.0 times the upper limit of normal at the Screening visit.
8. Current heparin or warfarin use.
9. History of hepatic and/or renal impairment that may affect pimozide metabolism
10. History of current pregnancy, or breastfeeding women, or women planning to become pregnant. Female subjects of childbearing potential (sexually mature female who has not undergone a hysterectomy or who has not been post-menopausal for 12 consecutive months), must practise effective contraception during the study and be willing and able to continue contraception until the Follow-up phone visit after discontinuing study medication. Abstinence can be considered an acceptable method of contraception at the discretion of the investigator.
11. Current antipsychotic use
12. Presence of central nervous system depression, comatose states, liver disorders, renal insufficiency, and blood dyscrasias
13. Presence of Parkinson's syndrome
14. Presence of major depressive disorders as determined by site Investigator.
15. History of clinically significant ECG abnormalities at screen visit, including QTc\>500ms.
16. History of congenital long QT syndrome or with a family history of this syndrome and in patients with a history of cardiac arrhythmias or Torsade de Pointes.
17. Presence of acquired long QT interval, and/or concomitant use of drugs known to prolong the QT interval (TCAs, opioids such as methodone, quinolone antibiotics (ciprofloxacin), antimalarials (quinine), Detrol, azole antifungals, Class 1A, III and 1C antiarrhythmics, and macrolide antibiotics.
18. Presence of clinically significant bradycardia (heart rate \< 50 beats per minute)
19. Presence of hypokalemia or hypomagnesemia.
20. The concomitant use of CYP 3A4-inhibiting drugs such as azole antimycotics, antiviral protease inhibitors, macrolide antibiotics and nefazodone.
21. The concomitant use of CYP 2D6-inhibiting drugs such as quinidine is also contraindicated.
22. Concomitant use of serotonin reuptake inhibitors, such as, sertraline, paroxetine, citalopram and escitalopram.\*
23. Has taken any compound under current or known future study as a potential therapy (including Withania) for ALS less than 30 days prior to dosing OR history of exposure to stem cell therapy for treatment of ALS at any time.
24. Current Neurological impairment due to a condition other than ALS:
1. Subject in whom causes of neuromuscular weakness other than ALS have not been excluded.
2. Subject with a diagnosis of other neurodegenerative diseases (e.g., Parkinson's disease, Frontotemporal dementia, Alzheimer's disease, etc.)
25. Use of non-invasive ventilation (BiPAP or CPAP) prior to Baseline visit at any time.
26. Cognitive impairment as determined by the Site Investigator, subject must not have an impaired ability to provide informed consent and must be able to understand study processes and comply with study procedures.
27. Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS) Parkinsonism score of 2 on 2 items or a score \> 3 on 1 item; OR Dystonia score of \>3 on at least 1 item or a score of 2 on 2 items; OR Tardive Dyskinesia score of \>3 on at least 1 item or a score of 2 on 2 items. Do not consider scores greater than 3 for Tremor in any region if due to Benign Essential, Exaggerated, or Physiological Tremor.
28. The concomitant use of SSRIs and tricyclic antidepressants (e.g. amitriptyline, amoxaprine, desipramine, doxepin, imipramine, nortriptyline, protripyline, trimipramine) - and Tolterodine (Detrol) CYP2D6 inhibitor.
* Prohibited medications such as tricyclic antidepressants, antimalarials, and serotonin reuptake inhibitors,(ie sertraline, paroxetine, citalopram, fluoxetine, vilazodone and escitalopram) may be weaned to full discontinuation at the screening visit after consent has been signed (no study procedures including adjustments to medication may occur until informed consent has been provided).
Critères d'exclusion
Histoire de dyskinésie, de spasm, ataxie, prise d'antidépresseur, dépression en cours, présence de Parkinson