Condition médicale (spécialité visée)
Choix aire thérapeutique
Cancérologie / Radio-oncologie/ tumeurs solides
Oncologie – Génito-urinaire
Stades de cancer
Métastatique
Profil des participants
Limites d'âge
Sexe(s) des participants
Hommes
Femmes
Aptitude des participants
Majeurs aptes
Critères de sélection
Critères d'inclusion
Critères d'inclusion
* Le participant doit être non traité auparavant, avec un adénocarcinome colorectal récurrent ou métastatique histologiquement confirmé, non susceptible d'une chirurgie curative.
* Le participant ne doit pas avoir de présence connue de cancer colorectal (CRC) déficient en réparation de mésappariement (dMMR) ou à instabilité microsatellite élevée (MSI-H) selon les résultats historiques (un test validé doit être utilisé).
* Le participant ne doit pas avoir de présence connue de la mutation V600E du gène qui code pour la protéine B-Raf (BRAF) selon les tests locaux.
* Le participant doit avoir une maladie mesurable selon les Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.
Critères d'exclusion
* Le participant ne doit pas avoir de métastases connues non traitées du système nerveux central (SNC), y compris cérébrales, leptoméningées et/ou compression de la moelle épinière.
* Le participant ne doit pas avoir eu de malignité antérieure active au cours des 2 années précédentes, sauf pour les cancers localement curables qui ont été apparemment guéris et considérés comme à faible risque de récidive.
* Le participant ne doit pas avoir une maladie cardiovasculaire significative, telle qu'un infarctus du myocarde, une angine instable, une thrombose artérielle ou un accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant la randomisation, une hypertension non contrôlée (≥ 160 systolique, et/ou ≥ 100 diastolique mm Hg) malgré une gestion médicale optimale, ou un syndrome du QT long congénital.
* Le participant ne doit pas avoir eu de traitement systémique antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-mort programmée (ligand)-1 (PD-L1), anti-PD-L2, agonistes CD137, ou anticorps anti-protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les voies de points de contrôle ou chimiothérapie.
* D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole s'appliquent.
Inclusion Criteria
* Participant must previously untreated, histologically confirmed recurrent or metastatic colorectal adenocarcinoma, not amenable to curative surgery.
* Participant must have no known presence of mismatch repair deficient (dMMR) or microsatellite instability-high (MSI-H) colorectal cancer (CRC) per historical results (a validated test should be used).
* Participant must have no known presence of the gene that encodes the protein B-Raf (BRAF) V600E mutation per local testing.
* Participant must have measurable disease as defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
Exclusion Criteria
* Participant must not have any untreated known central nervous system (CNS) metastases including brain, leptomeningeal and/or spinal cord compression.
* Participant must not have any prior malignancy active within the previous 2 years, except for locally curable cancers that have been apparently cured and considered to be of low risk of recurrence.
* Participant must not have significant cardiovascular disease, such as myocardial infarction, unstable angina, arterial thrombosis or cerebrovascular accident within 6 months prior to randomization, uncontrolled hypertension (≥ 160 systolic, and/or ≥ 100 diastolic mm Hg) despite optimal medical management, or congenital long QT syndrome.
* Participant must not have prior systemic treatment with an anti-PD-1, anti-programmed death (ligand)-1 (PD-L1), anti-PD-L2, CD137 agonists, or anti-cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA-4) antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T cell co-stimulation or checkpoint pathways or chemotherapy.
* Other protocol-defined Inclusion/Exclusion criteria apply.
Critères d'exclusion
1) Métastases connues non traitées du SNC, y compris compression cérébrale, leptoméningée et/ou médullaire.
Remarque : les participants sont éligibles si les métastases du SNC sont traitées de manière adéquate, s'ils ont retrouvé leur état neurologique initial (à l'exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC) pendant au moins deux semaines avant la randomisation, s'ils ont été traités et sont cliniquement stables ou ont retrouvé leur état initial (à l'exception des effets résiduels du traitement).
Remarque : les participants doivent avoir arrêté les corticostéroïdes ou prendre une dose stable ou décroissante ≤ 10 mg de prednisone (ou équivalent) par jour pendant au moins 2 semaines avant la randomisation.
Remarque : l'imagerie de référence requise lors du dépistage doit être réalisée 28 jours après la fin du traitement définitif des métastases du SNC. Les métastases du SNC doivent être radiographiquement stables.
2) Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les participants atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune ne nécessitant qu'un traitement hormonal substitutif, ou de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés à s'inscrire.
3) Toute affection nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (> 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de substitution surrénaliens > 10 mg par jour d'équivalent prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
4) Antécédents de cancer actif au cours des deux dernières années, à l'exception des cancers localement curables qui ont été apparemment guéris (c'est-à-dire cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein) et considérés comme présentant un faible risque de récidive.
5) Maladie cardiovasculaire importante telle qu'un infarctus du myocarde, une angine instable, une thrombose artérielle ou un accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant la randomisation, ou hypertension non contrôlée (≥ 160 mmHg systolique, ≥ 100 mmHg diastolique) malgré un traitement médical optimal. Syndrome du QT long congénital ou allongement du QTc > 480 ms (l'ECG peut être répété à la discrétion de l'investigateur avant la randomisation afin de confirmer l'éligibilité).,
7) Plaie grave ou qui ne cicatrise pas, ou fracture osseuse (incomplètement cicatrisée).,
8) Signes de troubles importants de la coagulation (par exemple, hémophilie).
9) Hématémèse cliniquement significative ou hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative dans les 28 jours précédant la randomisation.
10) Lésions tumorales envahissant de gros vaisseaux avec un risque important de saignement selon l'évaluation de l'investigateur.
11) Antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou de tout autre thromboembolie significative dans les 3 mois précédant l'inscription, sauf si le patient a été entièrement traité (par exemple, mise en place d'un filtre dans la veine cave inférieure) et/ou a reçu une anticoagulation adéquate à dose prophylactique d'
anticoagulants.
12) Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant l'inclusion.
13) Persistance de toxicités liées à une chimiothérapie néo/adjuvante antérieure de grade > 1 (CTCAE v5.0) (à l'exception de l'alopécie, de la fatigue et de la neuropathie périphérique de grade 2, qui peuvent être autorisées pour les patients inclus dans le groupe recevant le FOLFIRI).
14) Tout trouble médical grave ou non contrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du participant à recevoir le traitement prévu par le protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
15) Toute autre raison médicale, psychiatrique et/ou sociale déterminée par l'investigateur.
16) Déficit connu en DPD.
Remarque : un dépistage systématique du déficit en DPD doit être effectué lorsque la réglementation locale l'exige.
17) Déficit connu en UGTIAI, si le participant doit recevoir un traitement par FOLFIRI.
Remarque : le test UGT1A1 doit être réalisé conformément aux directives locales si un participant doit recevoir un traitement par FOLFIRI.
18) Incapacité à respecter les restrictions et les traitements interdits.
19) Traitement systémique antérieur par un anti-PD-1, un anti-PD-L1, un anti-PD-L2, des agonistes CD137 ou un anticorps anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle, ou chimiothérapie.
20) Réception d'IP et/ou d'un traitement biologique liés au cancer dans les 28 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant la randomisation.
21) Une radiothérapie palliative focale préalable doit avoir été achevée au moins 14 jours avant la randomisation.
22) Traitement par des préparations botaniques (par exemple, des compléments à base de plantes ou des médicaments traditionnels chinois) ayant une indication antitumorale destinée à traiter la maladie à l'étude dans les 2 semaines précédant la randomisation.
23) Participants ayant reçu un vaccin vivant/atténué dans les 30 jours précédant le premier traitement.
24) Traitement actuel par des médicaments non topiques connus pour être des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4, ou des inhibiteurs puissants de l'UGT1A1 (si la chimiothérapie prévue comprend l'irinotécan). Les participants qui arrêtent de prendre des inducteurs puissants du CYP3A4 ou qui passent à un autre médicament au moins 14 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant de commencer le traitement à l'étude sont éligibles. Les participants recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent, pour être éligibles, arrêter les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou passer à un autre médicament au moins 1 semaine avant le début du traitement à l'étude.
25) Traitement actuel ou récent (dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude) par des anticoagulants à dose thérapeutique.
Remarque : l'anticoagulation prophylactique (par exemple, pour la prophylaxie de la TVP) est autorisée si elle est médicalement indiquée et approuvée par l'investigateur.
26) La participante est une IOCBP enceinte ou qui allaite, ou qui a l'intention de devenir enceinte pendant sa participation à l'étude.
27) Fonctionnement insuffisant des organes ; les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants :
a) Neutrophiles < 1500/μL
b) Plaquettes < 100 × 103/μL
c) Hémoglobine < 9,0 g/dL
d) Albumine sérique < 3,0 g/dL
e) Clairance de la créatinine < 40 mL/min (mesurée ou calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
f) AST ou ALT > 3,0 × LSN (ou > 5,0 × LSN en cas de métastases hépatiques)
g) Bilirubine totale > 1,5 × LSN (sauf pour les participants ayant des antécédents de syndrome de Gilbert, qui doivent présenter un taux de bilirubine totale ≥ 3,0 × LSN)
h) INR ou PT/aPTT > 1,5 × LSN
i) Protéinurie ≥ 2+ par bandelette réactive ou analyse d'urine au départ
Remarque : pour les participants présentant une protéinurie ≥ 2+ par bandelette réactive ou analyse d'urine au départ, il est nécessaire de recueillir les urines sur 24 heures. Une protéinurie > 1 g/24 heures est un critère d'exclusion. Il est acceptable d'estimer le rapport protéines/créatinine urinaire (UPCR) au lieu de recueillir les urines sur 24 heures. Un UPCR > 1000 mg/g est un critère d'exclusion.
28) Hépatite virale active, définie comme suit :
a) Tout résultat positif au test HBV indiquant la présence du virus (par exemple, un résultat positif à l'HBsAg ou à l'ADN du VHB serait exclu. Remarque : les participants présentant des anticorps anti-hépatite B attribués à une vaccination antérieure ou à une infection résolue sont éligibles à l'inscription).
b) Tout test positif pour le VHC indiquant la présence d'une réplication virale active (ARN du VHC détectable).
Remarque : les participants présentant des anticorps anti-VHC positifs et un ARN du VHC indétectable sont éligibles pour participer à l'étude.
29) Infection connue par le VIH ou SIDA connu, avec les exceptions suivantes :
a) Les participants présentant un nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/mL, selon le laboratoire local, devraient généralement être éligibles pour l'essai.
b) Les participants qui n'ont pas eu d'infection opportuniste au cours des 12 derniers mois sont éligibles.
Remarque : les participants éligibles doivent présenter un contrôle virologique adéquat et suivre un traitement antirétroviral pendant au moins 4 semaines avant la première dose, puis poursuivre ce traitement (selon les indications cliniques) pendant toute la durée de leur participation à l'étude.
Remarque : le dépistage du VIH doit être effectué lorsque la réglementation locale l'exige.
30) Toute contre-indication à l'un des médicaments de l'étude ou au protocole de chimiothérapie. Les investigateurs doivent se reporter à la notice locale des médicaments de chimiothérapie et du bevacizumab.
31) Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux composants du médicament à l'étude.
32) Prisonniers ou participants incarcérés contre leur gré. (Remarque : dans certaines circonstances spécifiques et uniquement dans les pays où la réglementation locale le permet, une personne incarcérée pendant l'étude peut être autorisée à continuer à participer. Des conditions strictes s'appliquent et l'approbation du promoteur est requise).