Condition médicale (spécialité visée)
Choix aire thérapeutique
Cancérologie / Radio-oncologie/ tumeurs solides
Stades de cancer
Métastatique
Avancé
Autre
Stade IIIB, IIIC ou IV
Biomarqueur
PD-L1
Profil des participants
Limites d'âge
Sexe(s) des participants
Hommes
Femmes
Aptitude des participants
Majeurs aptes
Critères de sélection
Critères d'inclusion
Critères d'inclusion :
1. Les participants doivent répondre aux critères suivants :
1. Avoir un NSCLC de stade IIIB ou IIIC pathologiquement confirmé et ne pas être candidat à une résection chirurgicale ou à une chimioradiothérapie définitive, ou un NSCLC de stade IV selon le manuel de stadification de l'AJCC (version 8.0) et le système de stadification de l'UICC (huitième édition).
2. Les participants avec une histologie non squameuse doivent avoir des résultats de test négatifs documentés pour EGFR, ALK et ROS1 AGAs et aucun AGA connu dans NTRK, BRAF, RET, MET ou autres AGAs avec des thérapies de première ligne approuvées selon les normes de soins locales.
3. Le carcinome neuroendocrine à grandes cellules est exclu.
4. Candidat au traitement par monothérapie de pembrolizumab selon les directives locales.
2. La tumeur présente une expression de PD-L1 dans ≥50% des cellules tumorales (TPS ≥50%) déterminée par des tests locaux
3. Maladie mesurable basée sur RECIST v1.1 selon l'investigateur.
4. Résolution des effets aigus de toute thérapie antérieure à la gravité de base ou à la grade 1 du NCI CTCAE ou moins (sauf pour les effets indésirables ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur), sauf exclusion autrement.
Critères d'exclusion :
1. Espérance de vie de <3 mois selon l'opinion de l'investigateur.
2. Toute condition médicale ou psychiatrique, y compris des idées/pensées suicidaires récentes (au cours de l'année passée) ou actives ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque de participation à l'étude ou rendre le participant inapproprié pour l'étude.
3. Participants avec un historique d'une autre malignité dans les 3 ans avant la première dose de l'intervention d'étude, ou toute preuve de maladie résiduelle d'une malignité précédemment diagnostiquée.
4. Hypersensibilité, intolérance ou contre-indication connue ou suspectée à tout excipient contenu dans la formulation du médicament de sigvotatug vedotin ou pembrolizumab.
5. Participants avec l'une des conditions respiratoires suivantes :
1. Preuve de ILD ou pneumonite non infectieuse ou induite par des médicaments
2. DLCO connu (ajusté pour l'hémoglobine) <50% prévu.
3. Maladie pulmonaire de grade ≥3 non liée à la malignité sous-jacente
6. Lésions CNS actives connues sont exclues. Les participants avec des métastases cérébrales définitivement traitées (chirurgie et/ou radiothérapie) peuvent être éligibles. Métastases cérébrales cliniquement inactives de diamètre le plus long <0.5 cm sont permises.
7. Chirurgie majeure (définie comme une chirurgie nécessitant une hospitalisation enpatient d'au moins 48 heures) dans les 21 jours ou une chirurgie mineure dans les 7 jours avant la première dose de l'intervention d'étude.
8. Réception d'un vaccin vivant dans les 30 jours avant la première dose de l'intervention d'étude.
9. Neuropathie périphérique préexistante de grade ≥2 selon le NCI CTCAE v5.0.
10. Diabète mellitus non contrôlé, défini comme un HbA1c ≥8.0% ou un HbA1c entre 7.0% et 8.0% avec des symptômes associés au diabète (polyurie ou polydipsie) qui ne sont pas autrement expliqués.
11. Événement indésirable lié à l'immunité antérieur qui a conduit à l'arrêt du traitement anti-PD-(L)1, nécessitant une réduction de stéroïdes à haute dose (≥0.5 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour) pendant >2 semaines, ou nécessitant un traitement par thérapie immunosuppressive systémique.
12. Antécédents de maladie auto-immune qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années
13. Participants avec une transplantation d'organe solide ou de moelle osseuse antérieure.
14. Recevant actuellement un stéroïde à haute dose (>10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou un autre immunosuppresseur ou ayant une condition nécessitant un stéroïde ou un immunosuppresseur à haute dose chronique.
15. Thérapie antérieure et concomitante :
1. Tout traitement antérieur avec des médicaments dérivés de MMAE ou des agents ciblant IB6.
2. Thérapie systémique antérieure, y compris une thérapie anti-PD-(L)1, pour un NSCLC localement avancé, inopérable ou métastatique.
* La thérapie anti-PD-(L)1 (néo)adjuvante est autorisée si une récidive ou une progression s'est produite ≥9 mois après la dernière dose.
* D'autres thérapies (néo)adjuvantes ou définitives sont autorisées si une récidive ou une progression s'est produite ≥6 mois après la dernière dose.
3. Radiothérapie antérieure au poumon dans les 6 mois avant la première dose de l'intervention d'étude, en référence à la dernière date à laquelle la radiothérapie a été reçue.
4. Chimiothérapie, produits biologiques et/ou autre traitement antitumoral avec immunothérapie non spécifiquement interdits qui est terminé moins de 4 semaines avant la première dose de l'intervention d'étude, ou 2 semaines pour la radiothérapie palliative.
5. Tout traitement antérieur avec un agent d'oncologie immunitaire dirigé vers un récepteur T-cell stimulant ou co-inhibiteur
16. Antécédents de ou infection en cours, y compris les participants positifs pour le VIH actif, l'HBV ou l'HCV.
17. Condition cardiaque ou cérébrovasculaire sévère non contrôlée dans les 6 mois précédents
Inclusion Criteria:
1. Participants must meet the following criteria:
1. Have pathologically confirmed Stage IIIB or IIIC NSCLC and not be a candidate for surgical resection or definitive chemoradiation, or Stage IV NSCLC per the AJCC Staging Manual (Version 8.0) and the UICC Staging System (Eighth edition).
2. Participants with non-squamous histology must have documented negative test results for EGFR, ALK, and ROS1 AGAs and no known AGAs in NTRK, BRAF, RET, MET, or other AGAs with approved front-line therapies per local standard of care.
3. Large cell neuroendocrine carcinoma is excluded.
4. Candidate for treatment with pembrolizumab monotherapy per local guidelines.
2. Tumor has PD-L1 expression in ≥50% of tumor cells (TPS ≥50%) as determined by local testing
3. Measurable disease based on RECIST v1.1 per investigator.
4. Resolution of acute effects of any prior therapy to either baseline severity or NCI CTCAE Grade 1 or less (except for AEs not constituting a safety risk in the investigator's judgment), unless otherwise excluded.
Exclusion Criteria:
1. Life expectancy of \<3 months in the opinion of the investigator.
2. Any medical or psychiatric condition including recent (within the past year) or active suicidal ideation/behavior or laboratory abnormality that may increase the risk of study participation or make the participant inappropriate for the study.
3. Participants with any history of another malignancy within 3 years before the first dose of study intervention, or any evidence of residual disease from a previously diagnosed malignancy.
4. Known or suspected hypersensitivity, intolerance, or contraindication to any excipient contained in the drug formulation of sigvotatug vedotin or pembrolizumab.
5. Participants with any of the following respiratory conditions:
1. Evidence of noninfectious or drug-induced ILD or pneumonitis
2. Known DLCO (adjusted for hemoglobin) \<50% predicted.
3. Grade ≥3 pulmonary disease unrelated to underlying malignancy
6. Known active CNS lesions are excluded. Participants with definitively treated brain metastases (surgery and/or radiotherapy) may be eligible. Clinically inactive brain metastases of longest diameter \<0.5 cm are permitted.
7. Major surgery (defined as a surgery requiring inpatient hospitalization of at least 48 hours) within 21 days or minor surgery within 7 days prior to first dose of study intervention.
8. Receipt of a live vaccine within 30 days prior to first dose of study intervention.
9. Pre-existing peripheral neuropathy Grade ≥2 per NCI CTCAE v5.0.
10. Uncontrolled diabetes mellitus, defined as HbA1c ≥8.0% or HbA1c between 7.0% and 8.0% with associated diabetes symptoms (polyuria or polydipsia) that are not otherwise explained.
11. Prior immune-related AE that led to anti-PD-(L)1 treatment discontinuation, required a high-dose steroid taper (≥0.5 mg/kg prednisone or equivalent per day) for \>2 weeks, or required treatment with systemic immunosuppressive therapy.
12. History of autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years
13. Participants with prior solid organ or bone marrow transplantation.
14. Currently receiving a high-dose steroid (\>10 mg prednisone or equivalent per day) or other immune suppressant or has a condition requiring a chronic high-dose steroid or immune suppressant.
15. Prior and concomitant therapy:
1. Any prior treatment with MMAE-derived drugs or IB6 targeting agents.
2. Prior systemic therapy, including anti-PD-(L)1 therapy, for locally advanced, unresectable, or metastatic NSCLC.
* (Neo)adjuvant anti-PD-(L)1 is allowed if recurrence or progression occurred ≥9 months after the last dose.
* Other (neo)adjuvant or definitive therapy is allowed if recurrence or progression occurred ≥6 months after the last dose.
3. Prior radiotherapy to the lung within 6 months of first dose of study intervention, referencing the last date radiotherapy was received.
4. Chemotherapy, biologics, and/or other antitumor treatment with immunotherapy not specifically prohibited that is completed less than 4 weeks prior to first dose of study intervention, or 2 weeks for palliative radiotherapy.
5. Any prior therapy with an immune-oncology agent directed to a stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor
16. History of or current ongoing infection, including participants positive for active HIV, HBV, or HCV.
17. Severe uncontrolled cardiac or cerebrovascular condition within the previous 6 months
Critères d'exclusion
Espérance de vie < 3 mois selon l'avis de l'investigateur,
Participants ayant des antécédents d'une autre affection maligne dans les 3 ans précédant la première dose de l'intervention de l'étude,
Toute maladie pulmonaire de grade ≥ 3 non liée à une tumeur maligne sous-jacente,
Hypersensibilité, intolérance ou contre-indication connue ou suspectée à l'un des excipients contenus dans la formulation médicamenteuse de sigvotatug vedotin ou de pembrolizumab,
DLCO connue (ajustée en fonction de l'hémoglobine) < 50 % de la valeur prédite,
Lésion active connue du SNC,
Neuropathie périphérique préexistante de grade ≥ 2 selon NCI CTCAE v5.0,
Antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux dernières années (c.-à-d. avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, notamment l'acide ursodésoxycholique, les corticostéroïdes ou les médicaments immunosuppresseurs),
Participant recevant actuellement un stéroïde à forte dose (> 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou un autre immunosuppresseur, ou qui souffre d’une affection nécessitant un traitement chronique à forte dose de stéroïde ou d’immunosuppresseur,
Tout traitement antérieur avec des médicaments dérivés du MMAE ou des agents ciblant l'IB6,
Traitement systémique antérieur, y compris traitement anti-PD-(L)1, pour un CPNPC localement avancé, non résécable ou métastatique,
Radiothérapie pulmonaire antérieure dans les 6 mois suivant la première dose de l'intervention de l'étude, en référence à la dernière date de réception de la radiothérapie,
Chimiothérapie, produits biologiques et/ou autre traitement antitumoral avec immunothérapie non spécifiquement interdits, terminés moins de 4 semaines avant la première dose de l'intervention à l'étude, ou 2 semaines pour la radiothérapie palliative,
Tout traitement antérieur par un agent immuno-oncologique dirigé contre un récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA4, LAG-3, TIGIT, OX 40, 41-BB, PD-L2, CD137).