Condition médicale (spécialité visée)
Choix aire thérapeutique
Low-grade Glioma
Plexiform Neurofibroma
Central Nervous System Glioma
Profil des participants
Limites d'âge
Critères de sélection
Critères d'inclusion
Critères d'inclusion:
1. Consentement éclairé écrit signé Avant la participation à l'étude, un consentement éclairé écrit des participants, ou dans le cas des mineurs, une autorisation écrite (consentement éclairé) des parents, tuteurs ou représentants légalement acceptables doit être obtenu selon les lois et réglementations locales.
2. Assentiment L'assentiment des participants mineurs doit être obtenu conformément aux lois et réglementations locales et doit être documenté conformément aux exigences locales.
3. Conformité aux activités de l'étude. Les participants doivent être disposés et en mesure de se conformer aux visites planifiées, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude, y compris l'évaluation de la maladie par IRM avec agent de contraste.
4. Âge Le patient doit avoir ≥ 1 mois (âge corrigé) et ≤ 25 ans lors de la prise de tramétinib.
5. Groupe d'étude Les participants doivent appartenir à l'un des groupes suivants pour être éligibles. Groupe 1 : NF1 avec LGG progressif/réfractaire Groupe 2 : NF1 avec PN Groupe 3 : LGG progressif/réfractaire avec fusion KIAA 1549-BRAF Groupe 4 : Gliome du SNC progressif/réfractaire avec activation de la voie MAPK/ERK qui ne répond pas aux critères des autres groupes d'étude
6. Échantillon de tissu tumoral Un échantillon de tissu tumoral sera nécessaire pour tous les patients (bloc de tissu inclus dans la paraffine et éventuellement tissu frais congelé \[si disponible\]). Les patients atteints de NF1 et de LGG ou de PN peuvent toujours être inscrits sans tissu si aucune intervention chirurgicale ou biopsie n'a été réalisée.
7 IRM précédente Au moins deux IRM précédentes pour le groupe 1, 3, 4 et une IRM précédente pour le groupe 2 doivent être disponibles pour une revue centralisée.
8. Traitement antérieur Les participants doivent avoir échoué à au moins une ligne de traitement incluant la chimiothérapie et/ou la radiothérapie, sauf pour le neurofibrome plexiforme (car il n'existe pas de traitement standard reconnu pour cette tumeur).
9. Toxicité du traitement antérieur Les patients doivent s'être rétablis à un grade ≤ 1 des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie antérieure, de l'immunothérapie ou de la radiothérapie avant l'inscription, sauf pour l'alopécie et les anomalies de laboratoire cliniquement insignifiantes non liées au traitement. avant de commencer le tramétinib. Les toxicités seront classées selon les Critères de Terminologie Commune des Événements Indésirables de l'Institut National du Cancer (CTCAE), version 5.0
10. Échéancier du traitement antérieur Les participants ayant précédemment reçu un agent(s) de chimiothérapie et/ou une radiothérapie doivent se conformer à l'échéancier décrit ci-dessous. Il n'y a pas de limitation sur le nombre de traitements ou de cycles précédents reçus.
* Un intervalle d'au moins 28 jours après la dernière dose d'une chimiothérapie myélosuppressive, et d'au moins 42 jours après la dernière dose de nitrosourées est requis avant de commencer le tramétinib.
* Un intervalle d'au moins 28 jours après la dernière dose de tout agent biologique, y compris le traitement par anticorps monoclonal, l'immunothérapie, la thérapie virale et d'autres agents expérimentaux est requis avant de commencer le tramétinib.
* Un intervalle d'au moins 84 jours après la fin de la radiothérapie est requis avant de commencer le tramétinib.
* Un intervalle d'au moins 48 heures pour les agents de facteur stimulant la croissance à action courte et un intervalle de 10 jours pour les agents de facteur stimulant la croissance à action prolongée sont requis avant de commencer le tramétinib.
11. Espérance de vie Les patients doivent avoir une espérance de vie supérieure à 6 mois.
12. Niveau de performance Les patients doivent avoir un score de performance correspondant à un score de Lansky/Karnofsky ≥50.
13. Exigences de fonctionnement des organes
Les participants doivent avoir une fonction organique et médullaire normale telle que définie ci-dessous :
* Leucocytes totaux ≥ 3 000/µL
* Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 000/µL
* Hémoglobine \> 80 g/l (indépendante de la transfusion au cours des 2 dernières semaines avant de commencer le tramétinib)
* Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL (indépendante de la transfusion au cours des 2 dernières semaines avant de commencer le tramétinib)
* Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN dans les limites institutionnelles normales pour l'âge
* Alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN)\*
* Créatinine sérique dans les limites institutionnelles normales pour l'âge OU une clairance de la créatinine ≥60 mL/min/1,73 m2 pour les participants avec des taux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
* Créatine phosphokinase ≤ 2x LSN
* Une fonction cardiaque définie comme un intervalle QT corrigé (QTcB) \< 480 msec et une FEVG ≥ limite inférieure de la normale (LIN) par échocardiographie (ECHO).
* La pression artérielle doit être inférieure ou égale au 95ème percentile pour l'âge, la taille et le sexe du patient.
* Pour des raisons d'uniformité, la LSN pour l'ALT sera de 45 U/L dans cette étude
14. Statut reproductif Les enfants en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (contraception hormonale ou par méthode barrière ; abstinence) avant de commencer le tramétinib et pour la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participent à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes et les femmes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pour la durée de la participation à l'étude et pendant 4 mois après la fin de l'administration du tramétinib. De plus, les femmes en âge de procréer (plus de 10 ans pour cette étude) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du tramétinib. Un test de grossesse urinaire sera effectué selon le calendrier d'évaluation à 30 jours et à 6 mois après la dernière dose des médicaments de l'étude.
15. Administration de médicament oral Les patients doivent être capables d'ingérer et de retenir le médicament administré par voie entérale (per os, sonde nasogastrique ou gastrostomie) et être exempts de toute anomalie gastro-intestinale cliniquement significative limitant l'absorption du médicament. Les comprimés ne peuvent pas être écrasés. Si le patient ne peut pas avaler les comprimés, la forme liquide doit alors être utilisée.
CRITÈRES D'INCLUSION SPÉCIFIQUES
Les participants doivent appartenir à l'un des groupes suivants pour être éligibles.
* Groupe 1 : NF1 avec LGG Progressif/Réfractaire (42 patients).
* Groupe 2 : NF1 avec PN Progressif/Réfractaire (46 patients).
* Groupe 3 : LGG Progressif/Réfractaire avec fusion KIAA1549-BRAF (42 patients).
* Groupe 4 : Gliome du SNC Progressif/Réfractaire avec activation de la voie MAPK/ERK qui ne répond pas aux critères des autres groupes d'étude (20 patients).
Critères d'exclusion:
1. Autres agents expérimentaux Les patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
2. Critères d'exclusion cardiaque Les patients qui ont une fraction d'éjection inférieure à la LIN de l'institution, un QTcB ≥ 480 msec ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche au repos inférieure ou égale à 39% ne sont pas éligibles pour l'inscription.
3. Présence d'une autre malignité Le patient a une autre malignité sauf si l'autre malignité primaire n'est ni actuellement cliniquement significative ni ne nécessite d'intervention active.
4. Traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK Les participants précédemment traités avec un inhibiteur de MEK qui ont montré moins de stabilisation de la maladie pendant le traitement.
5. Tumeur avec mutation BRAF V600E Les patients avec une tumeur présentant une mutation BRAF V600E positive.
6. Autre maladie médicale incontrôlable Le patient a une maladie médicale grave et incontrôlable (c'est-à-dire, diabète non contrôlé, maladie rénale chronique ou infection active non contrôlée), a une maladie hépatique chronique (c'est-à-dire, hépatite chronique active et cirrhose), une maladie intercurrente non contrôlée y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou des troubles psychiatriques/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
7. Infection à VIH connue Le patient a un diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou C.
8. Chirurgie antérieure Les patients qui ont subi une chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant le début du tramétinib.
9. Antécédents d'allergie Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au tramétinib.
10. Antécédents de non-conformité Les patients avec des antécédents significatifs de non-conformité à leur traitement ou à leur régime médical antérieur.
11. Patients enceintes ou allaitantes Les patientes enceintes ou allaitantes ne sont pas éligibles pour cette étude.
Inclusion Criteria:
1. Signed written informed consent Prior to study participation, written informed consent from participants, or in the case of minors, written permission (informed consent) from parents, guardians, or legally acceptable representatives must be obtained according to local laws and regulations.
2. Assent Assent from minor participants should be obtained per local laws and regulations and should be documented in accordance with local requirements.
3. Study activities compliance. Participants must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment schedule, laboratory testing, and other requirements of the study, including disease assessment by contrast-enhanced MRI.
4. Age Patient must be aged ≥ 1 month (corrected age) to ≤ 25 years when starting trametinib.
5. Study group Participants must belong to one of the following groups to be eligible. Group 1: NF1 with progressing/refractory LGG Group 2: NF1 with PN Group 3: Progressing/refractory LGG with KIAA 1549-BRAF fursion Group 4: Progressing/refractory glioma with activation of the MPAK/ERK pathway who do not meet criteria for other study groups
6. Tumor Tissue Sample Tumor tissue will be required for all patients (minimally paraffin-embedded tissue block and additionally fresh frozen tissue \[if available\]). Patients with NF1 and LGG or PN can still be enrolled without tissue if no surgery or biopsy was conducted.
7 Previous MRI At least two previous MRIS fro Group 1, 3, 4 and one previous MRI for Group 2 must be available for central review.
8. Prior therapy Participants must have failed at least one line of treatment including chemotherapy and/or radiation therapy except for plexiform neurofibroma (since there is no recognized standard treatment for his tumor).
9. Prior therapy toxicity Patients must have recovered to grade ≤ 1 from acute toxic effects of all prior chemotherapy, immunotherapy or radiotherapy prior to enrollment except for alopecia and non-treatment related clinically insignificant laboratory abnormalities. prior to starting trametinib. Toxicities will be graded as per the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0
10. Prior therapy timeline Participants having previously received a chemotherapy agent(s) and/or radiation must conform to the timeline described below. There is no limitation on the number of previous treatments or cycles received.
* An interval of at least 28 days after the last dose of a myelosuppressive chemotherapy, and at least 42 days after the last dose of Nitrosoureas is required prior to starting trametinib.
* An interval of at least 28 days after the last dose of any biologic agents including monoclonal antibody treatment, immunotherapy, viral therapy and other investigational agent is required prior to starting trametinib.
* An interval of at least 84 days after the end of the radiation therapy is required prior to starting trametinib.
* An interval of at least 48 hours for short-acting colony stimulating factor agents and 10 days interval for long-acting colony stimulating factor agents are required prior to starting trametinib.
11. Life expectancy Patients must have a life expectancy of greater than 6 months.
12. Performance level Patients must have a performance status corresponding to a Lansky/Karnofsky score ≥50.
13. Organ Function Requirements
Participants must have normal organ and marrow function as defined below:
* Total leukocytes ≥ 3,000/µL
* Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1, 000/µL
* Hemoglobin \> 80 g/l (transfusion independent within last 2 weeks prior to starting trametinib)
* Platelet count ≥ 100,000/µL (transfusion independent within last 2 weeks prior to starting trametinib)
* Total bilirubin ≤ 1.5 times the ULN within normal institutional limits for age
* Alanine Aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 × upper limit of normal (ULN)\*
* Creatinine serum within normal institutional limits for age OR creatinine clearance ≥60 mL/min/1.73 m2 for participants with creatinine levels above institutional normal.
* Creatine phosphokinase ≤ 2x ULN
* A cardiac function defined as Corrected QT (QTcB) interval \< 480 msec and LVEF ≥ lower limit of normal (LLN) by echocardiogram (ECHO).
* Blood pressure must be smaller or equal to the 95th percentile for patient's age, height and gender.
* For uniformity reasons, the ULN for ALT will be 45 U/L in this study
14. Reproductive status Children of childbearing and child-fathering potential must agree to use adequate contraception (hormonal or barrier method of birth control; abstinence) prior to starting trametinib and for the duration of study participation. Should a female become pregnant or suspect she is pregnant while she or her partner is participating in this study, she should inform her treating physician immediately. Males and females treated or enrolled in this protocol must also agree to use adequate contraception prior to the study, for the duration of study participation, and 4 months after completion of trametinib administration. Furthermore, females of childbearing potential (older than 10 years old for this study) must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to starting trametinib. A urine pregnancy test will be done according to evaluation calendar at at 30 days and at 6 months following the last does of study medications.
15. Administration of oral medication Patients must be able to ingest and retain enterally (per os, nasogastric tube or gastrostomy) administered medication and be free of any clinically significant gastrointestinal abnormalities limiting the absorption of the medication. Tablets cannot be crushed. If the patient cannot swallow tablets, the liquid form should then be used.
SPECIFIC INCLUSION CRITERIA
Participants must belong to one of the following groups to be eligible.
* Group 1: NF1 with Progressing/Refractory LGG (42 patients).
* Group 2: NF1 with Progressing/Refractory PN (46 patients).
* Group 3: Progressing/Refractory LGG with KIAA1549-BRAF fusion (42 patients).
* Group 4: Progressing/Refractory CNS Glioma with activation of the MAPK/ERK pathway who do not meet criteria of other study groups (20 patients).
Exclusion Criteria:
1. Other investigational agents Patients who are receiving any other investigational agents.
2. Cardiac exclusion criteria Patients who have an ejection fraction inferior to the institution LLN, a QTcB ≥ 480 msec or an absolute resting left ventricular ejection fraction (LVEF) of ≤ 39% are not eligible for enrollment.
3. Presence of another malignancy Patient has any other malignancy except if the other primary malignancy is neither currently clinically significant nor requiring active intervention.
4. Previous MEK inhibitor treatment Participants previously treated with a MEK inhibitor who showed less than stable disease during treatment.
5. Tumor with BRAF V600E mutation Patients with a tumor presenting a positive BRAF V600E mutation.
6. Other uncontrollable medical disease Patient has a severe and uncontrollable medical disease (i.e., uncontrolled diabetes, chronic renal disease or active uncontrolled infection), has a chronic liver disease (i.e., chronic active hepatitis and cirrhosis), uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
7. Known HIV infection Patient has a known diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV) infection, hepatitis B or C.
8. Previous surgery Patients who had major surgery within 2 weeks prior to starting trametinib.
9. Allergy History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to trametinib.
10. Previous history of non-compliance Patients with a previous significant history of non-compliance to their treatment or medical regimen.
11. Pregnant or breastfeeding patients Pregnant or breastfeeding female patients are not eligible for this study.