Pedicraft: essai de transplantation fécale pour la maladie de crohn pédiatrique
Promoteur(s) :
McMaster Children's Hospital
Recrutement : partiellement ouvert
Centres participants
2
0
Dernière modification : 2023-10-18
DESCRIPTION DE L'ÉTUDE
Résumé de l'étude
L'objectif de cette étude est d'évaluer la faisabilité d'un nouveau protocole de transplantation de microbiote fécal colique et oral pour le traitement de la maladie de Crohn pédiatrique active (CD). Spécifiquement, nous testerons l'hypothèse qu'un protocole de combinaison d'infusion colonoscopique de microbiote fécal et de capsules de microbiote oral (OMC), utilisant du matériel fécal vivant provenant de donneurs anonymes non apparentés, peut améliorer l'activité de la maladie chez les patients pédiatriques atteints de CD.
Source : traduction non-officielle opérée par intelligence artificielle
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The objective of this study is to assess the feasibility of a novel colonic and oral fecal microbiota transplantation protocol for the treatment of active pediatric Crohn's disease (CD). Specifically, we will test the hypothesis that a protocol of combination fecal microbiota colonoscopic infusion and oral microbiota capsules (OMC), using live fecal material from anonymous unrelated donors, can improve the disease activity of pediatric CD patients.
Plusieurs études récentes ont évalué le rôle de la transplantation de microbiote fécal (TMF) dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin (MII). Les MII sont un trouble gastro-intestinal auto-immun chronique qui a été associé à des signatures microbiennes spécifiques à la maladie chez l'hôte. La grande majorité de la littérature sur le rôle thérapeutique de la TMF a évalué son rôle dans le traitement de la colite aiguë à Clostridium difficile, mais son efficacité dans le traitement de cette condition de maladie suggère un rôle central du microbiome dans la tolérance immunitaire de l'hôte.
A. Altérations dans le microbiome des MII Les chercheurs ont caractérisé des altérations spécifiques du microbiote intestinal dans la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, par rapport aux témoins sains. Les patients atteints de MII active peuvent présenter une déplétion relative en microbes anaérobies, tels que Bacteroides vulgatus, Lachnospiraceae (p: Firmicutes), et une augmentation en Proteobacteria et Bacillus (p: Firmicutes). Ces signatures microbiennes des MII ont conduit à plusieurs hypothèses sur les rôles protecteurs et pathologiques de différentes espèces bactériennes intestinales résidentes. Conte et al ont suggéré que B. vulgatus pourrait avoir un rôle protecteur contre la colite, en régulant à la baisse l'inflammation. D'autres études ont suggéré que la dysbiose dans les MII conduit à une diminution de la production d'acides gras à chaîne courte clés, tels que l'acide butyrique métabolisé par Faecalibacterium prausnitzii. Directement, l'acide butyrique et d'autres acides gras à chaîne courte sont des substrats clés absorbés par les colonocytes, et indirectement, le butyrate peut inhiber les processus inflammatoires dans la muqueuse intestinale en supprimant des cytokines, comme l'interleukine-8. Ces études ont tenté de définir des "axes intestinaux-microbiens-immunitaires" canoniques, soutenant l'hypothèse que les MII pourraient survenir secondairement à un microbiome altéré chez un hôte génétiquement et immunologiquement susceptible. Ce dialogue constant entre l'hôte et le microbiome peut donc être altéré par l'introduction d'espèces bactériennes clés qui sont autrement absentes, ou diminuées en conséquence de l'inflammation muqueuse active, dans l'intestin des MII. Bien que la TMF ne fournisse pas d'inoculations ciblées et spécifiques à l'espèce, la transplantation de selles entières introduirait théoriquement une large gamme de bactéries, y compris celles qui sont théoriquement "favorables" à l'hôte.
B. Le microbiome pédiatrique Les MII pédiatriques, et le microbiome pédiatrique, présentent plusieurs caractéristiques uniques qui suggèrent que les thérapies basées sur les microbes pourraient être particulièrement efficaces. La maladie de Crohn et la colite ulcéreuse ont généralement un cours beaucoup plus agressif dans le groupe d'âge pédiatrique, suggérant que le phénotype des MII pédiatriques peut avoir une physiopathologie distincte de celle des MII à début adulte. Dans les MII pédiatriques, l'âge précoce d'apparition augmente le fardeau cumulatif des médicaments, l'altération nutritionnelle et la chirurgie. Plusieurs thérapies médicamenteuses standard pour les MII ont des toxicités uniques spécifiques à l'âge chez les enfants. Le chevauchement des maladies chroniques pédiatriques avec des périodes critiques de croissance, d'accumulation osseuse et de développement psychosocial peut rendre les exacerbations de la maladie disproportionnellement affectant le résultat à long terme d'un enfant. Le microbiome pédiatrique lui-même présente des différences clés. La latence plus courte de la maladie peut offrir une fenêtre unique pour inverser un état sous-jacent de "dysbiose". Le microbiome pédiatrique peut être plus malléable qu'un microbiome adulte pleinement défini, et le système immunitaire relativement immature des enfants peut être plus influencé par la TMF.
C. TMF pour le traitement des MII pédiatriques Quatre séries de cas ont été publiées pour le traitement de la colite ulcéreuse pédiatrique (UC) et de la CD utilisant la TMF. Les protocoles variaient entre toutes les études, et trois principales voies d'administration ont été utilisées : lavements en série, lavements en série avec administration colonoscopique supplémentaire, et tube nasogastrique. La première étude publiée impliquait cinq lavements administrés quotidiennement à 9 patients atteints de CU, âgés de 7 à 21 ans. Les résultats incluaient une amélioration clinique par rapport à la ligne de base en utilisant les scores de l'indice d'activité de la colite ulcéreuse pédiatrique (PUCAI), à une semaine et un mois après le traitement. 6/9 patients ont maintenu une réponse clinique lors de leur évaluation de suivi d'un mois. En 2015, deux séries de cas de TMF pour les patients atteints de CD et de CU ont été publiées. Une seule infusion de TMF a été administrée par tube nasogastrique (NGT) à 4 patients atteints de CU et à 9 patients atteints de CD. Aucune réponse clinique n'a été observée chez les patients atteints de CU par l'administration de NGT. En revanche, une rémission a été induite chez 7/9 patients atteints de CD dans les 2 semaines suivant le traitement, avec 5/9 maintenant la rémission aux semaines 6 et 12. La série de cas pédiatriques la plus récente de 2015 comprenait une cohorte de patients pédiatriques atteints de CU traités par monothérapie orale à la 5-ASA, qui ont reçu une combinaison de lavements en série de TMF et d'infusions colonoscopiques. 3 patients étaient inclus ; 100 % sont entrés en rémission clinique à la semaine 2, ont maintenu la rémission clinique à la semaine 4 et ont arrêté complètement l'immunothérapie au moment de la publication. Malgré les limites de cette petite série de cas, il y avait une corrélation entre le nombre d'administrations de TMF et la durée de la rémission.
Deux rapports de cas pédiatriques monocentriques ont récemment été publiés montrant une amélioration clinique marquée chez deux patients atteints de colite sévère. Un rapport de cas de 2015 décrit une fillette de 4 mois présentant une colite à début précoce avec un phénotype semblable à la CU. La patiente était réfractaire au traitement par azathioprine et corticostéroïdes, et n'a pas répondu à d'autres traitements avec des probiotiques, un essai de formule à base d'acides aminés, ou l'infliximab. 2 infusions sérielles de TMF avec des selles de donneur anonyme ont été administrées par colonoscope, et 5 infusions supplémentaires par tube nasoduodénal. Ces interventions ont conduit à une amélioration clinique et à une résolution complète des changements histopathologiques 6 mois après la TMF. Un rapport de cas récent, de 2016, décrit une fillette de 11 ans atteinte de CU dépendante des corticostéroïdes qui ne répondait pas au traitement par acide 5-aminosalicylique et tacrolimus14. Une TMF initiale utilisant les selles du donneur de son père a été réalisée par colonoscopie, et des TMF quotidiennes ultérieures par lavement de rétention fécale au cours des 4 jours suivants, suivies de 11 TMF supplémentaires par lavement de rétention toutes les 2 à 4 semaines pendant 10 mois. La patiente est restée en rémission clinique 40 semaines après la dernière TMF, et a montré une guérison endoscopique complète.
D. Observations cliniques des études publiées sur la TMF pédiatrique des MII Malgré des résultats prometteurs, les principaux inconvénients de ces quatre études pédiatriques incluent des tailles d'échantillons réduites et leur conception d'étude ouverte. Les études de réponse clinique exigent un protocole d'étude en aveugle, particulièrement étant donné que de nombreux patients qui s'inscrivent à des études de TMF sont un groupe auto-sélectionné, qui croient déjà à la valeur thérapeutique des traitements "naturels". En outre, la maladie inflammatoire de l'intestin a des associations bien décrites entre les symptômes cliniques, l'activité de la maladie muqueuse et les facteurs de stress sous-jacents ; ainsi, les biais des patients peuvent avoir une influence significative sur les scores autodéclarés de PUCAI/PCDAI (indice d'activité de la maladie de Crohn pédiatrique) lors de la mesure de la réponse clinique. De plus, il est également important de noter que le succès de la TMF pour les MII reflété dans les études mentionnées peut refléter une propension pour les études avec des résultats positifs à être publiées et des études infructueuses non signalées peuvent exister.
Source : traduction non-officielle opérée par intelligence artificielle
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Several recent studies have assessed the role of fecal microbiota transplantation (FMT) in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). IBD is a chronic autoimmune gastrointestinal disorder that has been associated with disease-specific microbial signatures in the host. The vast majority of literature on the therapeutic role of FMT has assessed its role in the treatment of acute Clostridium difficile colitis, but its effectiveness at treating this disease condition suggests a central role of the microbiome in host immune tolerance.
A. Alterations in the IBD Microbiome Investigators have characterized specific alterations of the gut microbiota in ulcerative colitis and Crohn's disease, compared to healthy controls. Patients with active IBD may have a relative depletion in anaerobic microbes, such as Bacteroides vulgatus, Lachnospiraceae (p: Firmicutes), and an increase in Proteobacteria and Bacillus (p: Firmicutes). These microbial signatures of IBD have led to several hypotheses about the protective, and pathological roles of different resident intestinal bacterial species. Conte et al have suggested that B. vulgatus may have a protective role against colitis, downregulating inflammation. Other studies have suggested that dysbiosis in IBD leads to decreased production of key short-chain fatty acids, such as butyric acid metabolized by Faecalibacterium prausnitzii. Directly, butyric acid and other short-chain fatty acids are key substrates absorbed by colonocytes, and indirectly, butyrate may inhibit inflammatory processes in the intestinal mucosa by suppressing cytokines, like interleukin-8. These studies have attempted to define canonical "intestinal-microbial-immune axes," supporting the hypothesis that IBD may occur secondary to an altered microbiome in a genetically, immunologically susceptible host. This constant host-microbial cross-talk may thus be altered by the introduction of key bacterial species that are otherwise absent, or decreased as a consequence of active mucosal inflammation, in the IBD gut. While FMT would not provide targeted, species-specific inoculations, whole stool transplant would theoretically introduce a broad range of bacteria, including those that are theoretically "favorable" to the host.
B. The Pediatric Microbiome Pediatric IBD, and the pediatric microbiome, have several unique features that suggest microbial-based therapies could be particularly effective. Crohn's disease and ulcerative colitis typically have a much more aggressive course in the pediatric age group, suggesting that the pediatric IBD phenotype may have a pathophysiology that is distinct from adult-onset IBD. In pediatric IBD, the early age of onset makes the cumulative burden of medications, nutritional impairment, and surgery greater. Several standard IBD medication therapies have unique, age-specific toxicities in children. The overlap of pediatric chronic disease with critical periods of growth, bone accretion, and psychosocial development can make disease exacerbations disproportionately affect a child's long-term outcome. The pediatric microbiome itself has key differences. The shorter latency of disease may offer a unique window to reverse an underlying state of "dysbiosis." The pediatric microbiome may be more malleable than a fully defined adult microbiome, and the relatively immature immune system of children may be more influenced by FMT.
C. FMT for the Treatment of Pediatric IBD Four case series have been published for the treatment of pediatric ulcerative colitis (UC) and CD using FMT. Protocols varied between all studies, and three main routes of administration were used: serial enemas, serial enemas with supplementary colonoscopic administration, and nasogastric tube. The first published study, involved five enemas administered daily to 9 UC patients, ages 7-21. Outcomes included clinical improvement from baseline using Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) scores, at one-week, and one-month post-treatment. 6/9 patients maintained clinical response at their one-month follow-up assessment. In 2015, two case series of FMT for CD and UC patients were published. A single FMT infusion was administered via nasogastric tube (NGT) to 4 UC, and 9 CD patients. No clinical response was seen in UC through NGT administration. In contrast, remission was induced in 7/9 CD patients within 2-weeks post-treatment, with 5/9 maintaining remission at week 6 and week 12. The most recent pediatric case series from 2015 included a cohort of pediatric UC patients treated with oral 5-ASA monotherapy, who received a combination of serial FMT enemas and colonoscopic infusions. 3 patients were included; 100% went into clinical remission at week 2, sustained clinical remission at week 4, and had complete withdrawal of immunotherapy at time of publication. Within the limitations of this small case series, there was a correlation between the number of FMT administrations, and the duration of remission.
Two single-center pediatric case reports have recently been published showing marked clinical improvement in two patients with severe colitis. A 2015 case report describes a 4-month old female presenting with an early-onset colitis with UC-like phenotype. The patient was refractory to treatment with azathioprine and corticosteroids, and did not respond to further treatment with probiotics, a trial of amino-acid based formula, or infliximab. 2 serial FMT infusions with anonymous donor stool were administered via colonoscope, and a subsequent 5 infusions via nasoduodenal tube. These interventions led to clinical improvement, and complete resolution of histopathologic changes 6-months post FMT. A recent, 2016 case report describes an 11-year old female with corticosteroid-dependent UC who was unresponsive to treatment with 5-aminosalicylic acid and tacrolimus14. An initial FMT using her father's donor stool was performed via colonoscopy, and subsequent daily FMTs via fecal retention enema over the next 4 days, followed by 11 additional FMTs via retention enema every 2 to 4 weeks over 10 months. The patient remained in clinical remission at 40 weeks post final FMT, and showed complete endoscopic healing.
D. Clinical Observations from Published Pediatric IBD FMT Studies Despite promising results, major drawbacks to these four pediatric studies include small sample sizes and their open label study design. Studies of clinical response demand a blinded study protocol, particularly given that many patients who enrol in FMT studies are a self-selected group, who already believe in the therapeutic value of "natural" treatments. Further, inflammatory bowel disease has well-described associations between clinical symptoms, mucosal disease activity and underlying stressors; thus, patient bias may have a significant influence on self-reported PUCAI/PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) scores when measuring clinical response. In addition, it is also important to note that success of FMT for IBD reflected in the aforementioned studies may reflect a propensity for studies with positive results to be published and unreported, unsuccessful studies may exist.
RECRUTEMENT
Profil des participants
Limites d'âge
minimum : 3 ans
maximum : 17 ans
Sexe(s) des participants
Femmes
Hommes
Aptitude des participants
Mineurs
Condition médicale (spécialité visée)
Domaine de recherche
Donnée non disponible
Critères de sélection
Critères d'inclusion :
* Patients pédiatriques
* ≥3 ans
* Maladie de Crohn, ou MII-Non classifiée favorisant la maladie de Crohn (comme déterminé par le gastroentérologue pédiatrique principal du patient)
* Symptômes actifs
Critères d'exclusion :
* Actuellement inscrit dans un autre essai clinique
* Incapable de donner un consentement éclairé ou un assentiment
* Maladie médicale comorbide sévère (à la discrétion du gastroentérologue pédiatrique principal du patient)
* Infection concomitante à Clostridium difficile
* Poussée sévère de la maladie de Crohn nécessitant une hospitalisation
* Commencé de nouveaux traitements médicaux, ou temporaires (par exemple, corticostéroïdes, antibiotiques, prébiotiques) dans les 4 semaines précédant le début de l'essai; NB: Les doses de sevrage de corticostéroïdes seront autorisées (≤ 0.25mg/kg/jour)
Cohortes
Nom
Condition médicale
Traitement
État du recrutement
MICROBIOTA
Patients randomized to the INTERVENTION arm will receive a baseline fecal microbiota transplant (FMT) colonoscopic infusion at Week 0, followed by twice-weekly oral microbiota capsule (OMC) therapy for 6 weeks (including Week 0). (n = 30)
Donnée non disponible
Inconnu
PLACEBO
Patients randomized to the CONTROL arm will receive a baseline normal saline (NS) colonoscopic infusion at Week 0, followed by twice-weekly dextrose-containing oral placebo capsule (OPC) therapy for 6 weeks (including Week 0). (n = 15)
Donnée non disponible
Inconnu
MICROBIOTA
État du recrutement
unknown
Patients randomized to the INTERVENTION arm will receive a baseline fecal microbiota transplant (FMT) colonoscopic infusion at Week 0, followed by twice-weekly oral microbiota capsule (OMC) therapy for 6 weeks (including Week 0). (n = 30)
PLACEBO
État du recrutement
unknown
Patients randomized to the CONTROL arm will receive a baseline normal saline (NS) colonoscopic infusion at Week 0, followed by twice-weekly dextrose-containing oral placebo capsule (OPC) therapy for 6 weeks (including Week 0). (n = 15)
* Patients pédiatriques
* ≥3 ans
* Maladie de Crohn, ou MII-Non classifiée favorisant la maladie de Crohn (comme déterminé par le gastroentérologue pédiatrique principal du patient)
* Symptômes actifs
Critères d'exclusion :
* Actuellement inscrit dans un autre essai clinique
* Incapable de donner un consentement éclairé ou un assentiment
* Maladie médicale comorbide sévère (à la discrétion du gastroentérologue pédiatrique principal du patient)
* Infection concomitante à Clostridium difficile
* Poussée sévère de la maladie de Crohn nécessitant une hospitalisation
* Commencé de nouveaux traitements médicaux, ou temporaires (par exemple, corticostéroïdes, antibiotiques, prébiotiques) dans les 4 semaines précédant le début de l'essai; NB: Les doses de sevrage de corticostéroïdes seront autorisées (≤ 0.25mg/kg/jour)
Source : traduction non-officielle opérée par intelligence artificielle
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Inclusion Criteria:
* Pediatric patients
* ≥3yo
* Crohn's disease, or IBD-Unclassified favoring Crohn's disease (as deemed by the patient's primary pediatric gastroenterologist)
* Active symptoms
Exclusion Criteria:
* Currently enrolled in another clinical trial
* Unable to give informed consent or assent
* Severe comorbid medical illness (at discretion of patient's primary pediatric gastroenterologist)
* Concomitant Clostridium difficile infection
* Severe Crohn's disease flare requiring hospitalization
* Commenced new, or temporary medical therapies (ie. corticosteroids, antibiotics, prebiotics) within 4 weeks prior to commencing the trial; NB: Weaning doses of corticosteroid will be permitted (≤ 0.25mg/kg/day)
Critères d'exclusion
-Currently enrolled in another clinical trial,
-Unable to give informed consent or assent,
-Severe comorbid medical illness (at discretion of patient's primary pediatric gastroenterologist),
-Concomitant Clostridium difficile infection,
-Severe Crohn's disease flare requiring hospitalization,
-Commenced new, or temporary medical therapies (ie. corticosteroids, antibiotics, prebiotics) within 4 weeks prior to commencing the trial; NB: Weaning doses of corticosteroid will be permitted (≤ 0.25mg/kg/day)
Source : Importé depuis le centre
Cohortes
Thérapie ou Intervention proposée
Cohortes
Nom
Condition médicale
Traitement
État du recrutement
MICROBIOTA
Patients randomized to the INTERVENTION arm will receive a baseline fecal microbiota transplant (FMT) colonoscopic infusion at Week 0, followed by twice-weekly oral microbiota capsule (OMC) therapy for 6 weeks (including Week 0). (n = 30)
Donnée non disponible
Inconnu
PLACEBO
Patients randomized to the CONTROL arm will receive a baseline normal saline (NS) colonoscopic infusion at Week 0, followed by twice-weekly dextrose-containing oral placebo capsule (OPC) therapy for 6 weeks (including Week 0). (n = 15)
Donnée non disponible
Inconnu
MICROBIOTA
État du recrutement
unknown
Patients randomized to the INTERVENTION arm will receive a baseline fecal microbiota transplant (FMT) colonoscopic infusion at Week 0, followed by twice-weekly oral microbiota capsule (OMC) therapy for 6 weeks (including Week 0). (n = 30)
PLACEBO
État du recrutement
unknown
Patients randomized to the CONTROL arm will receive a baseline normal saline (NS) colonoscopic infusion at Week 0, followed by twice-weekly dextrose-containing oral placebo capsule (OPC) therapy for 6 weeks (including Week 0). (n = 15)
Données à jour depuis :
18 octobre 2023
Description de l'étude
Description de l'étude
Résumé de l'étude
L'objectif de cette étude est d'évaluer la faisabilité d'un nouveau protocole de transplantation de microbiote fécal colique et oral pour le traitement de la maladie de Crohn pédiatrique active (CD). Spécifiquement, nous testerons l'hypothèse qu'un protocole de combinaison d'infusion colonoscopique de microbiote fécal et de capsules de microbiote oral (OMC), utilisant du matériel fécal vivant provenant de donneurs anonymes non apparentés, peut améliorer l'activité de la maladie chez les patients pédiatriques atteints de CD.
Source : traduction non-officielle opérée par intelligence artificielle
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The objective of this study is to assess the feasibility of a novel colonic and oral fecal microbiota transplantation protocol for the treatment of active pediatric Crohn's disease (CD). Specifically, we will test the hypothesis that a protocol of combination fecal microbiota colonoscopic infusion and oral microbiota capsules (OMC), using live fecal material from anonymous unrelated donors, can improve the disease activity of pediatric CD patients.
Plusieurs études récentes ont évalué le rôle de la transplantation de microbiote fécal (TMF) dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin (MII). Les MII sont un trouble gastro-intestinal auto-immun chronique qui a été associé à des signatures microbiennes spécifiques à la maladie chez l'hôte. La grande majorité de la littérature sur le rôle thérapeutique de la TMF a évalué son rôle dans le traitement de la colite aiguë à Clostridium difficile, mais son efficacité dans le traitement de cette condition de maladie suggère un rôle central du microbiome dans la tolérance immunitaire de l'hôte.
A. Altérations dans le microbiome des MII Les chercheurs ont caractérisé des altérations spécifiques du microbiote intestinal dans la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, par rapport aux témoins sains. Les patients atteints de MII active peuvent présenter une déplétion relative en microbes anaérobies, tels que Bacteroides vulgatus, Lachnospiraceae (p: Firmicutes), et une augmentation en Proteobacteria et Bacillus (p: Firmicutes). Ces signatures microbiennes des MII ont conduit à plusieurs hypothèses sur les rôles protecteurs et pathologiques de différentes espèces bactériennes intestinales résidentes. Conte et al ont suggéré que B. vulgatus pourrait avoir un rôle protecteur contre la colite, en régulant à la baisse l'inflammation. D'autres études ont suggéré que la dysbiose dans les MII conduit à une diminution de la production d'acides gras à chaîne courte clés, tels que l'acide butyrique métabolisé par Faecalibacterium prausnitzii. Directement, l'acide butyrique et d'autres acides gras à chaîne courte sont des substrats clés absorbés par les colonocytes, et indirectement, le butyrate peut inhiber les processus inflammatoires dans la muqueuse intestinale en supprimant des cytokines, comme l'interleukine-8. Ces études ont tenté de définir des "axes intestinaux-microbiens-immunitaires" canoniques, soutenant l'hypothèse que les MII pourraient survenir secondairement à un microbiome altéré chez un hôte génétiquement et immunologiquement susceptible. Ce dialogue constant entre l'hôte et le microbiome peut donc être altéré par l'introduction d'espèces bactériennes clés qui sont autrement absentes, ou diminuées en conséquence de l'inflammation muqueuse active, dans l'intestin des MII. Bien que la TMF ne fournisse pas d'inoculations ciblées et spécifiques à l'espèce, la transplantation de selles entières introduirait théoriquement une large gamme de bactéries, y compris celles qui sont théoriquement "favorables" à l'hôte.
B. Le microbiome pédiatrique Les MII pédiatriques, et le microbiome pédiatrique, présentent plusieurs caractéristiques uniques qui suggèrent que les thérapies basées sur les microbes pourraient être particulièrement efficaces. La maladie de Crohn et la colite ulcéreuse ont généralement un cours beaucoup plus agressif dans le groupe d'âge pédiatrique, suggérant que le phénotype des MII pédiatriques peut avoir une physiopathologie distincte de celle des MII à début adulte. Dans les MII pédiatriques, l'âge précoce d'apparition augmente le fardeau cumulatif des médicaments, l'altération nutritionnelle et la chirurgie. Plusieurs thérapies médicamenteuses standard pour les MII ont des toxicités uniques spécifiques à l'âge chez les enfants. Le chevauchement des maladies chroniques pédiatriques avec des périodes critiques de croissance, d'accumulation osseuse et de développement psychosocial peut rendre les exacerbations de la maladie disproportionnellement affectant le résultat à long terme d'un enfant. Le microbiome pédiatrique lui-même présente des différences clés. La latence plus courte de la maladie peut offrir une fenêtre unique pour inverser un état sous-jacent de "dysbiose". Le microbiome pédiatrique peut être plus malléable qu'un microbiome adulte pleinement défini, et le système immunitaire relativement immature des enfants peut être plus influencé par la TMF.
C. TMF pour le traitement des MII pédiatriques Quatre séries de cas ont été publiées pour le traitement de la colite ulcéreuse pédiatrique (UC) et de la CD utilisant la TMF. Les protocoles variaient entre toutes les études, et trois principales voies d'administration ont été utilisées : lavements en série, lavements en série avec administration colonoscopique supplémentaire, et tube nasogastrique. La première étude publiée impliquait cinq lavements administrés quotidiennement à 9 patients atteints de CU, âgés de 7 à 21 ans. Les résultats incluaient une amélioration clinique par rapport à la ligne de base en utilisant les scores de l'indice d'activité de la colite ulcéreuse pédiatrique (PUCAI), à une semaine et un mois après le traitement. 6/9 patients ont maintenu une réponse clinique lors de leur évaluation de suivi d'un mois. En 2015, deux séries de cas de TMF pour les patients atteints de CD et de CU ont été publiées. Une seule infusion de TMF a été administrée par tube nasogastrique (NGT) à 4 patients atteints de CU et à 9 patients atteints de CD. Aucune réponse clinique n'a été observée chez les patients atteints de CU par l'administration de NGT. En revanche, une rémission a été induite chez 7/9 patients atteints de CD dans les 2 semaines suivant le traitement, avec 5/9 maintenant la rémission aux semaines 6 et 12. La série de cas pédiatriques la plus récente de 2015 comprenait une cohorte de patients pédiatriques atteints de CU traités par monothérapie orale à la 5-ASA, qui ont reçu une combinaison de lavements en série de TMF et d'infusions colonoscopiques. 3 patients étaient inclus ; 100 % sont entrés en rémission clinique à la semaine 2, ont maintenu la rémission clinique à la semaine 4 et ont arrêté complètement l'immunothérapie au moment de la publication. Malgré les limites de cette petite série de cas, il y avait une corrélation entre le nombre d'administrations de TMF et la durée de la rémission.
Deux rapports de cas pédiatriques monocentriques ont récemment été publiés montrant une amélioration clinique marquée chez deux patients atteints de colite sévère. Un rapport de cas de 2015 décrit une fillette de 4 mois présentant une colite à début précoce avec un phénotype semblable à la CU. La patiente était réfractaire au traitement par azathioprine et corticostéroïdes, et n'a pas répondu à d'autres traitements avec des probiotiques, un essai de formule à base d'acides aminés, ou l'infliximab. 2 infusions sérielles de TMF avec des selles de donneur anonyme ont été administrées par colonoscope, et 5 infusions supplémentaires par tube nasoduodénal. Ces interventions ont conduit à une amélioration clinique et à une résolution complète des changements histopathologiques 6 mois après la TMF. Un rapport de cas récent, de 2016, décrit une fillette de 11 ans atteinte de CU dépendante des corticostéroïdes qui ne répondait pas au traitement par acide 5-aminosalicylique et tacrolimus14. Une TMF initiale utilisant les selles du donneur de son père a été réalisée par colonoscopie, et des TMF quotidiennes ultérieures par lavement de rétention fécale au cours des 4 jours suivants, suivies de 11 TMF supplémentaires par lavement de rétention toutes les 2 à 4 semaines pendant 10 mois. La patiente est restée en rémission clinique 40 semaines après la dernière TMF, et a montré une guérison endoscopique complète.
D. Observations cliniques des études publiées sur la TMF pédiatrique des MII Malgré des résultats prometteurs, les principaux inconvénients de ces quatre études pédiatriques incluent des tailles d'échantillons réduites et leur conception d'étude ouverte. Les études de réponse clinique exigent un protocole d'étude en aveugle, particulièrement étant donné que de nombreux patients qui s'inscrivent à des études de TMF sont un groupe auto-sélectionné, qui croient déjà à la valeur thérapeutique des traitements "naturels". En outre, la maladie inflammatoire de l'intestin a des associations bien décrites entre les symptômes cliniques, l'activité de la maladie muqueuse et les facteurs de stress sous-jacents ; ainsi, les biais des patients peuvent avoir une influence significative sur les scores autodéclarés de PUCAI/PCDAI (indice d'activité de la maladie de Crohn pédiatrique) lors de la mesure de la réponse clinique. De plus, il est également important de noter que le succès de la TMF pour les MII reflété dans les études mentionnées peut refléter une propension pour les études avec des résultats positifs à être publiées et des études infructueuses non signalées peuvent exister.
Source : traduction non-officielle opérée par intelligence artificielle
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Several recent studies have assessed the role of fecal microbiota transplantation (FMT) in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). IBD is a chronic autoimmune gastrointestinal disorder that has been associated with disease-specific microbial signatures in the host. The vast majority of literature on the therapeutic role of FMT has assessed its role in the treatment of acute Clostridium difficile colitis, but its effectiveness at treating this disease condition suggests a central role of the microbiome in host immune tolerance.
A. Alterations in the IBD Microbiome Investigators have characterized specific alterations of the gut microbiota in ulcerative colitis and Crohn's disease, compared to healthy controls. Patients with active IBD may have a relative depletion in anaerobic microbes, such as Bacteroides vulgatus, Lachnospiraceae (p: Firmicutes), and an increase in Proteobacteria and Bacillus (p: Firmicutes). These microbial signatures of IBD have led to several hypotheses about the protective, and pathological roles of different resident intestinal bacterial species. Conte et al have suggested that B. vulgatus may have a protective role against colitis, downregulating inflammation. Other studies have suggested that dysbiosis in IBD leads to decreased production of key short-chain fatty acids, such as butyric acid metabolized by Faecalibacterium prausnitzii. Directly, butyric acid and other short-chain fatty acids are key substrates absorbed by colonocytes, and indirectly, butyrate may inhibit inflammatory processes in the intestinal mucosa by suppressing cytokines, like interleukin-8. These studies have attempted to define canonical "intestinal-microbial-immune axes," supporting the hypothesis that IBD may occur secondary to an altered microbiome in a genetically, immunologically susceptible host. This constant host-microbial cross-talk may thus be altered by the introduction of key bacterial species that are otherwise absent, or decreased as a consequence of active mucosal inflammation, in the IBD gut. While FMT would not provide targeted, species-specific inoculations, whole stool transplant would theoretically introduce a broad range of bacteria, including those that are theoretically "favorable" to the host.
B. The Pediatric Microbiome Pediatric IBD, and the pediatric microbiome, have several unique features that suggest microbial-based therapies could be particularly effective. Crohn's disease and ulcerative colitis typically have a much more aggressive course in the pediatric age group, suggesting that the pediatric IBD phenotype may have a pathophysiology that is distinct from adult-onset IBD. In pediatric IBD, the early age of onset makes the cumulative burden of medications, nutritional impairment, and surgery greater. Several standard IBD medication therapies have unique, age-specific toxicities in children. The overlap of pediatric chronic disease with critical periods of growth, bone accretion, and psychosocial development can make disease exacerbations disproportionately affect a child's long-term outcome. The pediatric microbiome itself has key differences. The shorter latency of disease may offer a unique window to reverse an underlying state of "dysbiosis." The pediatric microbiome may be more malleable than a fully defined adult microbiome, and the relatively immature immune system of children may be more influenced by FMT.
C. FMT for the Treatment of Pediatric IBD Four case series have been published for the treatment of pediatric ulcerative colitis (UC) and CD using FMT. Protocols varied between all studies, and three main routes of administration were used: serial enemas, serial enemas with supplementary colonoscopic administration, and nasogastric tube. The first published study, involved five enemas administered daily to 9 UC patients, ages 7-21. Outcomes included clinical improvement from baseline using Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) scores, at one-week, and one-month post-treatment. 6/9 patients maintained clinical response at their one-month follow-up assessment. In 2015, two case series of FMT for CD and UC patients were published. A single FMT infusion was administered via nasogastric tube (NGT) to 4 UC, and 9 CD patients. No clinical response was seen in UC through NGT administration. In contrast, remission was induced in 7/9 CD patients within 2-weeks post-treatment, with 5/9 maintaining remission at week 6 and week 12. The most recent pediatric case series from 2015 included a cohort of pediatric UC patients treated with oral 5-ASA monotherapy, who received a combination of serial FMT enemas and colonoscopic infusions. 3 patients were included; 100% went into clinical remission at week 2, sustained clinical remission at week 4, and had complete withdrawal of immunotherapy at time of publication. Within the limitations of this small case series, there was a correlation between the number of FMT administrations, and the duration of remission.
Two single-center pediatric case reports have recently been published showing marked clinical improvement in two patients with severe colitis. A 2015 case report describes a 4-month old female presenting with an early-onset colitis with UC-like phenotype. The patient was refractory to treatment with azathioprine and corticosteroids, and did not respond to further treatment with probiotics, a trial of amino-acid based formula, or infliximab. 2 serial FMT infusions with anonymous donor stool were administered via colonoscope, and a subsequent 5 infusions via nasoduodenal tube. These interventions led to clinical improvement, and complete resolution of histopathologic changes 6-months post FMT. A recent, 2016 case report describes an 11-year old female with corticosteroid-dependent UC who was unresponsive to treatment with 5-aminosalicylic acid and tacrolimus14. An initial FMT using her father's donor stool was performed via colonoscopy, and subsequent daily FMTs via fecal retention enema over the next 4 days, followed by 11 additional FMTs via retention enema every 2 to 4 weeks over 10 months. The patient remained in clinical remission at 40 weeks post final FMT, and showed complete endoscopic healing.
D. Clinical Observations from Published Pediatric IBD FMT Studies Despite promising results, major drawbacks to these four pediatric studies include small sample sizes and their open label study design. Studies of clinical response demand a blinded study protocol, particularly given that many patients who enrol in FMT studies are a self-selected group, who already believe in the therapeutic value of "natural" treatments. Further, inflammatory bowel disease has well-described associations between clinical symptoms, mucosal disease activity and underlying stressors; thus, patient bias may have a significant influence on self-reported PUCAI/PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) scores when measuring clinical response. In addition, it is also important to note that success of FMT for IBD reflected in the aforementioned studies may reflect a propensity for studies with positive results to be published and unreported, unsuccessful studies may exist.
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