Condition médicale (spécialité visée)
Profil des participants
Sexe(s) des participants
ALL
Critères de sélection
Critères d'inclusion
Critères d'inclusion :
1. Hommes et femmes, ≥18 ans
2. Sujets atteints d'HP chronique post-chirurgicale, auto-immune, génétique ou idiopathique depuis au moins 26 semaines. Le diagnostic de l'HP est établi sur la base de l'hypocalcémie historique en présence de taux de PTH sérique inappropriés
3. Nécessité de doses de SoC (par exemple, calcitriol, alfacalcidol, suppléments de calcium) égale ou supérieure à un seuil minimum :
* Pour les pays autres que le Japon : nécessité d'une dose de calcitriol ≥0,5 μg/jour, ou d'alfacalcidol ≥1,0 μg/jour et de calcium (élémentaire) ≥800 mg/jour (par exemple, citrate de calcium, carbonate de calcium, etc.) depuis au moins 12 semaines avant le dépistage. De plus, la dose de calcitriol, d'alfacalcidol ou de calcium doit être stable depuis au moins 5 semaines avant le dépistage
* Pour le Japon : nécessité d'une dose de calcitriol ≥1,0 μg/jour, ou d'alfacalcidol ≥2,0 μg/jour depuis au moins 12 semaines avant le dépistage. De plus, la dose de calcitriol ou d'alfacalcidol doit être stable depuis au moins 5 semaines avant le dépistage. Au Japon seulement (en raison des pratiques locales et des habitudes alimentaires), il n'est pas nécessaire de dépasser une dose minimale de suppléments de calcium
4. Optimisation des suppléments avant la randomisation pour atteindre les niveaux sériques cibles de :
* Niveaux de vitamine D 25(OH) de 20 à 80 ng/mL (49-200 nmol/L) et
* Niveau de magnésium dans la plage normale, ou juste en dessous de la plage normale et
* Niveau de sCa ajusté à l'albumine ou ionisé dans la plage normale, ou juste en dessous de la plage normale
5. Le sujet présente une excrétion d'uCa de 24 heures ≥125 mg/24h (sur un échantillon prélevé dans les 52 semaines précédant le dépistage ou pendant la période de dépistage)
6. IMC de 17 à 40 kg/m2 au dépistage
7. Si ≤25 ans, preuve radiologique de fermeture épiphysaire basée sur une radiographie du poignet et de la main non dominants
8. Hormone thyréostimulante (TSH) dans les limites normales du laboratoire dans les 6 semaines précédant la visite 1 ; si sous thérapie suppressive pour un antécédent de cancer de la thyroïde, le taux de TSH doit être ≥0,2 mUI/mL
9. Si traité par une thérapie de remplacement hormonal thyroïdien, la dose doit être stable depuis au moins 5 semaines avant le dépistage
10. eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2 lors du dépistage
11. Capable de réaliser des auto-injections sous-cutanées quotidiennes du médicament d'étude (ou avoir un mandataire pour réaliser les injections) via un stylo d'injection pré-rempli
12. Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit et signé conforme aux BPC
Critères d'exclusion :
1. Réponse altérée à la PTH (pseudohypoparathyroïdisme) qui se caractérise par une résistance à la PTH, avec des taux de PTH élevés en cas d'hypocalcémie
2. Toute maladie pouvant affecter le métabolisme du calcium ou l'homéostasie calcium-phosphate ou les taux de PTH autre que l'HP, telle qu'une hyperthyroïdie active ; maladie de Paget osseux ; hypomagnésémie sévère ; diabète sucré de type 1 ou diabète sucré de type 2 mal contrôlé (HbA1C \>9 %, un résultat d'HbA1C documenté prélevé dans les 12 semaines précédant le dépistage est acceptable) ; maladie hépatique ou rénale sévère et chronique ; syndrome de Cushing ; myélome multiple ; pancréatite active ; malnutrition ; rachitisme ; immobilité prolongée récente ; cancer actif (autre que le cancer thyroïdien bien différencié à faible risque ou le cancer cutané basocellulaire) ; hyperparathyroïdie active ; carcinome parathyroïdien dans les 5 ans précédant le dépistage ; acromégalie ; ou néoplasies endocrines de type 1 et 2
3. Cancer thyroïdien à haut risque dans les 2 ans, nécessitant une suppression de la TSH \<0,2 mUI/mL
4. Utilisation de diurétiques de l'anse, de fixateurs de phosphate (autres que des suppléments de calcium), de digoxine, de lithium, de méthotrexate, de biotine \>30 μg/jour, ou de corticoïdes systémiques (autres que comme traitement de remplacement)
5. Utilisation de diurétique thiazidique dans les 4 semaines précédant la collecte d'urine de 24 heures prévue dans la semaine précédant la visite 1
6. Utilisation de médicaments de type PTH (qu'ils soient commercialement disponibles ou par participation à un essai d'investigation), y compris la PTH(1-84), la PTH(1-34), ou d'autres fragments N-terminaux ou analogues de la PTH ou de la protéine apparentée à la PTH, dans les 4 semaines précédant le dépistage
7. Utilisation d'autres médicaments connus pour influencer le métabolisme du calcium et de l'os, tels que la calcitonine, les comprimés de fluorure (>0,5 mg/jour), le strontium, ou le chlorhydrate de cinacalcet, dans les 12 semaines précédant le dépistage
8. Utilisation de traitements de l'ostéoporose connus pour influencer le métabolisme du calcium et de l'os, c'est-à-dire les thérapies bisphosphonate (orales ou intraveineuses [IV]), le dénosumab, le raloxifène, ou les thérapies au romosozumab dans les 2 ans précédant le dépistage
9. Trouble convulsif non hypocalcémique avec antécédent de crise dans les 26 semaines précédant le dépistage
10. Risque accru d'ostéosarcome, comme ceux atteints de maladie de Paget de l'os ou d'élévations inexpliquées de la phosphatase alcaline, de troubles héréditaires prédisposant à l'ostéosarcome, ou avec des antécédents de radiothérapie externe substantielle ou d'implants impliquant le squelette
11. Femmes enceintes ou allaitantes
12. Homme ayant une partenaire féminine désirant devenir enceinte ou étant en âge de procréer et refusant d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates pendant l'essai
13. Dépendance aux drogues ou à l'alcool diagnostiquée dans les 3 ans précédant le dépistage
14. Processus pathologiques affectant négativement l'absorption gastro-intestinale, y compris mais sans s'y limiter, le syndrome de l'intestin court, une résection significative de l'intestin grêle, un pontage gastrique, une sprue tropicale, une maladie cœliaque active, une colite ulcéreuse active, une maladie de Crohn active, une gastroparésie et des mutations géniques AIRE avec malabsorption
15. Maladie cardiaque chronique ou sévère dans les 26 semaines précédant le dépistage, y compris mais sans s'y limiter à l'insuffisance cardiaque congestive, l'infarctus du myocarde, les arythmies sévères ou non contrôlées, la bradycardie (fréquence cardiaque au repos \<48 battements par minute, sauf en cas de chronicité et d'asymptomatique), l'hypotension symptomatique ou la PA systolique \<80 mm Hg ou diastolique \<40 mm Hg ou une hypertension mal contrôlée (PA systolique \>165 mm Hg ou diastolique \>95 mm Hg). En l'absence d'antécédents d'hypertension, une PA isolée \>165/95 en cas d'hypertension du manteau blanc/anxiété peut ne pas être une exclusion et une mesure peut être répétée avant la randomisation
16. Accident vasculaire cérébral dans les 5 ans précédant le dépistage
17. Dans les 26 semaines précédant le dépistage : colique aiguë due à une néphrolithiase, ou goutte aiguë. Les sujets ayant des calculs rénaux asymptomatiques sont autorisés
18. Participation à tout autre essai d'intervention dans lequel la réception du médicament ou du dispositif d'investigation a eu lieu dans les 8 semaines (ou dans 5,5 fois la demi-vie du médicament d'investigation (selon le premier terme) avant le dépistage
19. Toute maladie ou condition qui, selon l'avis de l'investigateur, peut nécessiter un traitement ou rendre le sujet peu susceptible de terminer complètement l'essai, ou toute condition qui présente un risque excessif lié au produit ou aux procédures d'investigation, y compris les cancers traités susceptibles de réapparaître dans la durée approximative de 3,5 ans de l'essai
20. Allergie connue ou sensibilité à la PTH ou à l'un des excipients [métacrésol, mannitol, acide succinique, NaOH/(HCl)]
21. Susceptible de ne pas respecter les règles de conduite de l'essai
22. Toute autre raison qui, selon l'avis de l'investigateur, empêcherait le sujet de terminer sa participation ou de suivre le calendrier de l'essai
Inclusion Criteria:
1. Males and females, ≥18 years of age
2. Subjects with postsurgical chronic HP, or auto-immune, genetic, or idiopathic HP for at least 26 weeks. Diagnosis of HP is established based on historic hypocalcemia in the setting of inappropriately low serum PTH levels
3. Requirement for doses of SoC (e.g., calcitriol, alfacalcidol, calcium supplements) at or above a minimum threshold:
* For countries other than Japan: requirement for a dose of calcitriol ≥0.5 μg/day, or alfacalcidol ≥1.0 μg/day and (elemental) calcium ≥800 mg/day (e.g., calcium citrate, calcium carbonate etc.) for at least 12 weeks prior to Screening. In addition, the dose of calcitriol, or alfacalcidol, or calcium should be stable for at least 5 weeks prior to Screening
* For Japan: requirement for a dose of calcitriol ≥1.0 μg/day, or alfacalcidol ≥2.0 μg/day for at least 12 weeks prior to Screening. In addition, the dose of calcitriol or alfacalcidol should be stable for at least 5 weeks prior to Screening. In Japan only (due to local practice and dietary patterns), there is no requirement to exceed a minimum dose of calcium supplements
4. Optimization of supplements prior to randomization to achieve the target serum levels of:
* 25(OH) vitamin D levels of 20-80 ng/mL (49-200 nmol/L) and
* Magnesium level in the normal range, or just below the normal range and
* Albumin-adjusted or ionized sCa level in the normal range, or just below the normal range
5. The subject demonstrates a 24-hour uCa excretion of ≥125 mg/24h (on a sample collected within 52 weeks prior to Screening or during the Screening Period)
6. BMI 17- 40 kg/m2 at Screening
7. If ≤25 years of age, radiological evidence of epiphyseal closure based on X-ray of nondominant wrist and hand
8. Thyroid-stimulating hormone (TSH) within normal laboratory limits within the 6 weeks prior to Visit 1; if on suppressive therapy for a history of thyroid cancer, TSH level must be ≥0.2 mIU/mL
9. If treated with thyroid hormone replacement therapy, the dose must have been stable for at least 5 weeks prior to Screening
10. eGFR ≥30 mL/min/1.73 m2 during Screening
11. Able to perform daily subcutaneous self-injections of study drug (or have a designee to perform injections) via a pre-filled injection pen
12. Able and willing to provide written and signed informed consent in accordance with GCP
Exclusion Criteria:
1. Impaired responsiveness to PTH (pseudohypoparathyroidism) which is characterized as PTH-resistance, with elevated PTH levels in the setting of hypocalcemia
2. Any disease that might affect calcium metabolism or calcium-phosphate homeostasis or PTH levels other than HP, such as active hyperthyroidism; Paget disease of bone; severe hypomagnesemia; type 1 diabetes mellitus or poorly controlled type 2 diabetes mellitus (HbA1C \>9%, documented HbA1C result drawn within 12 weeks prior to Screening is acceptable); severe and chronic liver, or renal disease; Cushing syndrome; multiple myeloma; active pancreatitis; malnutrition; rickets; recent prolonged immobility; active malignancy (other than low-risk well differentiated thyroid cancer or basal cell skin cancer); active hyperparathyroidism; parathyroid carcinoma within 5 years prior to Screening; acromegaly; or multiple endocrine neoplasia types 1 and 2
3. High risk thyroid cancer within 2 years, requiring suppression of TSH \<0.2 mIU/mL
4. Use of loop diuretics, phosphate binders (other than calcium supplements), digoxin, lithium, methotrexate, biotin \>30 μg/day, or systemic corticosteroids (other than as replacement therapy)
5. Use of thiazide diuretic within 4 weeks prior to the 24-hour urine collection scheduled to occur within 1 week prior to Visit 1
6. Use of PTH-like drugs (whether commercially available or through participation in an investigational trial), including PTH(1-84), PTH(1-34), or other N-terminal fragments or analogs of PTH or PTH-related protein, within 4 weeks prior to Screening
7. Use of other drugs known to influence calcium and bone metabolism, such as calcitonin, fluoride tablets (\>0.5 mg/day), strontium, or cinacalcet hydrochloride, within 12 weeks prior to Screening
8. Use of osteoporosis therapies known to influence calcium and bone metabolism, i.e., bisphosphonate (oral or intravenous \[IV\]), denosumab, raloxifene, or romosozumab therapies within 2 years prior to Screening
9. Non-hypocalcemic seizure disorder with a history of a seizure within 26 weeks prior to Screening
10. Increased risk for osteosarcoma, such as those with Paget's disease of bone or unexplained elevations of alkaline phosphatase, hereditary disorders predisposing to osteosarcoma, or with a prior history of substantial external beam or implant radiation therapy involving the skeleton
11. Pregnant or lactating women
12. Male who has a female partner who intends to become pregnant or is of childbearing potential and is unwilling to use adequate contraceptive methods during the trial
13. Diagnosed drug or alcohol dependence within 3 years prior to Screening
14. Disease processes that adversely affect gastrointestinal absorption, including but not limited to short bowel syndrome, significant small bowel resection, gastric bypass, tropical sprue, active celiac disease, active ulcerative colitis, active Crohn's disease, gastroparesis and AIRE gene mutations with malabsorption
15. Chronic or severe cardiac disease within 26 weeks prior to Screening including but not limited to congestive heart failure, myocardial infarction, severe or uncontrolled arrhythmias, bradycardia (resting heart rate \<48 beats/minute, unless chronic and asymptomatic), symptomatic hypotension or systolic BP \<80 mm Hg or diastolic \<40 mm Hg or poorly controlled hypertension (systolic BP \>165 mm Hg or diastolic \>95 mm Hg). In the absence of a prior history of hypertension, an isolated BP \>165/95 in the setting of white coat hypertension/anxiety may not be exclusionary and a measurement can be repeated prior to randomization
16. Cerebrovascular accident within 5 years prior to Screening
17. Within 26 weeks prior to Screening: acute colic due to nephrolithiasis, or acute gout. Subjects with asymptomatic renal stones are permitted
18. Participation in any other interventional trial in which receipt of investigational drug or device occurred within 8 weeks (or within 5.5 times the half-life of the investigational drug (whichever comes first) prior to Screening
19. Any disease or condition that, in the opinion of the investigator, may require treatment or make the subject unlikely to fully complete the trial, or any condition that presents undue risk from the investigational product or procedures, including treated malignancies that are likely to recur within the approximate 3.5-year duration of the trial
20. Known allergy or sensitivity to PTH or any of the excipients \[metacresol, mannitol, succinic acid, NaOH/(HCl)\]
21. Likely to be non-compliant with respect to trial conduct
22. Any other reason that in the opinion of the investigator would prevent the subject from completing participation or following the trial schedule