1. Formulaire de consentement éclairé signé.,
2. Capacité à respecter le protocole de l'étude.,
3. Âge  18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.,
4. Cancer du sein pathologiquement documenté, localement avancé inopérable ou métastatique.,
5. Statut HER2 positif confirmé, tel que déterminé conformément aux directives de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists, par des tests effectués en laboratoire central sur un échantillon de tissu tumoral fixé au formol et inclus dans la paraffine (FFPE). Le statut HER2-positif sera défini comme 3+ par IHC et/ou positif par amplification HER2 par hybridation in situ (ISH) avec un rapport ≥ 2 entre le nombre de copies du gène HER2 et le nombre de signaux pour les copies du chromosome 17.,
6. Disponibilité d'un bloc de tissu tumoral FFPE provenant du matériel tumoral le plus récent (un échantillon de lésion métastatique est préférable, mais un échantillon de tumeur primaire peut également être utilisé) pour la confirmation centrale du statut HER2 et la recherche exploratoire supplémentaire de biomarqueurs
Si le tissu tumoral archivé n'est pas disponible ou est jugé inadapté aux tests requis, le tissu tumoral doit être obtenu à partir d'une biopsie réalisée lors du dépistage. Une biopsie peut également être réalisée lors du dépistage si les résultats des tests sur le tissu archivé d'un individu ne répondent pas aux critères d'éligibilité.,
7. État de la maladie (Remarque : les exigences sont différentes pour les phases 1 et 2)
Participants à la phase 1 : maladie mesurable uniquement, évaluable selon les critères RECIST v1.1 et/ou RANO-BM
Participants à la phase 2 : maladie mesurable ou non mesurable, évaluable selon les critères RECIST v1.1 et/ou RANO-BM
Pour les deux phases : les lésions osseuses lytiques ou mixtes lytiques pouvant être évaluées par tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM) ou radiographie peuvent être acceptées comme maladie mesurable en l'absence d'autres lésions mesurables.,
8. Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group compris entre 0 et 2.,
9. Espérance de vie ≥ 6 mois.,
10. Test négatif pour l'antigène de surface de l'hépatite B lors du dépistage.,
11. Les participants doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur anti-HER2 pour un cancer localement avancé ou métastatique.,
12. Les participants doivent avoir reçu un traitement préalable par un ADC anti-HER2, tel que le T-DXd ou le T-DM1, administré en néoadjuvant, en adjuvant ou dans le cadre d'un traitement métastatique. Toutefois, les participants pour lesquels un traitement préalable par ADC n'était pas approprié (par exemple, en raison d'un manque d'accès ou d'une inaptitude médicale) peuvent être pris en considération pour l'inscription.,
13. Les participants qui présentent une progression de la maladie pendant ou dans les 12 mois suivant la fin d'un traitement adjuvant ou néoadjuvant contenant un ADC sont éligibles, si un traitement à base de TKI représente le meilleur choix pour le participant. Aux fins du comptage des lignes, ces participants seront considérés comme n'ayant reçu aucune ligne de traitement antérieure pour une maladie métastatique.,
14. Progression lors du dernier traitement systémique, qui doit être confirmée par l'investigateur.,
15. Un traitement préalable par un ITK dans le cadre d'un traitement néoadjuvant/adjuvant est acceptable, à condition que l'intervalle entre la fin du traitement par ITK et le développement d'une LAI ou d'une maladie métastatique soit supérieur à 12 mois. Un traitement préalable par ITK pour une LAI/MBC n'est pas autorisé.,
16. Hématologie : paramètres hématologiques adéquats sans transfusion au cours de la semaine précédant les procédures de sélection, et indépendamment de l'érythropoïétine. Aucun traitement par facteur de stimulation des colonies de granulocytes au cours des 14 jours précédant la période de sélection.,
17. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl.,
18. Numération absolue des neutrophiles≥1,5 x 109/L (1500/L) avec une exception :
– Les participants atteints de neutropénie ethnique bénigne (BEN) sont éligibles pour l'étude : ANC≥1,3 x 109/L (1300/L).
La BEN (également connue sous le nom de neutropénie constitutionnelle) est une cause héréditaire de neutropénie légère ou modérée qui n'est associée à aucun risque accru d'infections ou d'autres manifestations cliniques. La BEN est appelée neutropénie ethnique en raison de sa prévalence accrue chez les personnes d'origine africaine et d'autres groupes ethniques spécifiques.,
19. Plaquettes ≥ 100 x 109/L.,
20. Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min calculée selon les directives institutionnelles ou, chez les participants pesant ≤ 45 kg, créatinine sérique dans les limites normales institutionnelles.,
21. Fonction hépatique :
– Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les participants atteints d'une maladie de Gilbert connue, qui peuvent être inclus si la bilirubine conjuguée est ≤ 1,5 × LSN
– Aspartate aminotransférase (AST, SGOT)/alanine aminotransférase (ALT, SGPT) ≤ 2,5 × LSN ; AST et ALT ≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques.,
22. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base supérieure ou égale à 50 % mesurée par échocardiogramme (ECHO) ou par scintigraphie cardiaque à acquisition multigate (MUGA).,
23. Accord pour respecter les exigences en matière de contraception.,
Critères d'inclusion pour les participants présentant des métastases du SNC
1. Les participants peuvent avoir déjà été traités ou non pour des métastases du SNC (y compris des métastases leptoméningées). Une IRM cérébrale avec produit de contraste doit être réalisée dans les 28 jours précédant la randomisation.,
2. Pour les participants ayant déjà reçu un traitement pour des métastases du SNC, l'une des conditions suivantes doit être remplie :
– Maladie stable : la maladie intracrânienne est stable d'un point de vue radiographique. Aux fins du présent protocole, le terme « stable » signifie qu'il n'y a pas de nouvelles lésions cérébrales ou de lésions dont l'agrandissement est indéniable par rapport au dernier scanner réalisé avant le dépistage, selon l'évaluation de l'investigateur.
OU
– Maladie progressive (« traitée et active ») : la maladie intracrânienne progresse après un traitement local préalable. Pour être éligible dans cette catégorie, une évaluation clinique structurée est nécessaire afin de confirmer la stabilité du SNC. Le participant doit répondre à tous les critères de stabilité clinique suivants :
– Le participant doit être asymptomatique de sa maladie du SNC.,
–Le participant a besoin de  2 mg de dexaméthasone (ou équivalent) par jour pour contrôler les symptômes du SNC.
–L'investigateur, en consultation avec un radio-oncologue ou un neurochirurgien, doit confirmer que le participant ne devrait pas avoir besoin d'un traitement local immédiat pour sa maladie du SNC.
–Les périodes d'élimination des traitements locaux antérieurs du SNC doivent être respectées :
–Un intervalle minimum de 3 semaines doit s'être écoulé entre la radiothérapie totale du cerveau (WBRT) et la randomisation.
–Un intervalle minimum d'une semaine doit s'être écoulé entre la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) et la randomisation.
–Un intervalle minimum de 4 semaines doit s'être écoulé entre la neurochirurgie et la randomisation.,
3. Pour les participants présentant des métastases du SNC non traitées auparavant (« non traitées et actives ») :
–Pour être éligible, le participant doit répondre à tous les critères de stabilité clinique énumérés ci-dessus sous « Maladie progressive ».
–De plus, pour tout participant présentant une lésion non traitée dont le diamètre le plus long est supérieur à 2,0 cm, l'inscription nécessite une discussion avec le contrôleur médical.,
4. Les participants présentant des métastases leptoméningées sont éligibles à condition qu'ils répondent à tous les autres critères d'inclusion.

Les participantes potentielles sont exclues de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :
1. Grossesse ou allaitement, ou intention de tomber enceinte pendant l'étude ou pendant la période où la contraception est requise.
Les participantes en âge de procréer doivent présenter un résultat négatif au test de grossesse sanguin dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.,
2. Traitement par une thérapie expérimentale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.,
3. Traitement anticancéreux concomitant. L'utilisation concomitante d'un traitement hormonal pour des affections non liées au cancer (c'est-à-dire un traitement hormonal substitutif pour l'hypothyroïdie) ou pour la suppression de la fonction ovarienne est autorisée. Le traitement en cours ou prévu par bisphosphonates est autorisé chez les participantes présentant des métastases osseuses.,
4. Sur la base d'un examen IRM cérébral, l'un des critères suivants pour les participants présentant des métastases cérébrales :
–Déficience neurologique progressive ou augmentation de la pression intracrânienne, qui est symptomatique (y compris nausées, vomissements, vision trouble, maux de tête, épilepsie, etc.)
–Toute lésion intracrânienne susceptible de nécessiter un traitement local immédiat. Après le traitement local, le participant peut être réévalué pour le protocole.
–Besoin de corticostéroïdes systémiques pour la prise en charge des symptômes du SNC à une dose quotidienne totale  supérieure à 2 mg de dexaméthasone (ou équivalent). Une dose stable ou dégressive inférieure à 2 mg est autorisée.
–Besoin de médicaments antiépileptiques pour contrôler les crises, à l'exception du lévétiracétam à dose stable.,
5. Lésion intracrânienne non traitée antérieurement de plus de 2,0 cm, sauf si, de l'avis de l'investigateur, le participant est en bonne santé et ne présente aucun symptôme neurologique susceptible d'affecter sa sécurité et sa participation à l'essai, et si la participation est discutée avec le contrôleur médical.,
6. Infection opportuniste ou infection progressive (grave), y compris celles nécessitant un traitement par interféron ou ribavirine.,
7. Les participants atteints d'hépatite B ou C active et/ou non traitée ou d'une maladie hépatique chronique ne sont pas admissibles. Les participants chez lesquels un diagnostic d'hépatite B ou C a été posé, qui ont été traités et guéris (le test génétique viral doit répondre à la définition locale de « guéri » donnée par le laboratoire) et dont la fonction hépatique est normale sont admissibles à participer à l'étude si les autres critères d'admissibilité sont remplis. Les tests virologiques doivent être effectués conformément aux pratiques locales de l'établissement.,
8. Participants dont la séropositivité pour le VIH est connue. Le dépistage du VIH doit être effectué conformément aux pratiques institutionnelles locales. Lorsque les réglementations locales l'exigent, les participants doivent subir un test de dépistage du VIH lors de la sélection.
Les participants séropositifs au VIH lors du dépistage ne seront pas exclus s'ils sont stables sous traitement antirétroviral depuis au moins 4 semaines, avec un taux de CD4  350/mL et une charge virale indétectable sous ce traitement, et s'ils n'ont pas d'antécédents d'infections opportunistes définissant le SIDA au cours des 12 mois précédant le jour 1. Le traitement antirétroviral (TAR) spécifique doit être examiné par l'investigateur afin de détecter toute interaction connue ou potentielle avec le CYP3A4 et le CYP2C8. Les participants qui utilisent simultanément des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des inducteurs puissants du CYP3A4 pourraient passer à un autre traitement antirétroviral efficace avant de participer à l'étude ou devraient être exclus de l'étude si leur traitement ne peut être modifié.,
9. Les participants qui ont subi une intervention chirurgicale majeure (c'est-à-dire une laparotomie ou une thoracotomie) dans les 4 semaines précédant le début du traitement ou qui ont prévu une intervention chirurgicale majeure pendant l'essai (à l'exception d'une biopsie). Le médecin surveillant peut être consulté lorsqu'il s'agit d'évaluer des participants qui ont subi ou qui pourraient subir une intervention chirurgicale mini-invasive.,
10. Participants souffrant de troubles gastro-intestinaux actifs (y compris les participants incapables d'avaler des médicaments par voie orale) ou d'autres maladies susceptibles d'affecter de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du RO7771950.,
11. Antécédents de tumeur maligne au cours des 5 années précédant le dépistage, à l'exception du cancer faisant l'objet de cette étude et des tumeurs malignes présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de survie à 5 ans  supérieur à 90 %), telles que le carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate, le carcinome cutané non mélanique, le cancer de la prostate localisé, le carcinome canalaire in situ ou le cancer de l'utérus de stade I.,
12. Participants qui utilisent actuellement (ou qui ne cesseront pas d'utiliser au moins une semaine avant la première administration de l'essai) tout médicament ou plante médicinale connu pour inhiber ou induire fortement l'activité du CYP3A4 ou du CYP2C8.,
13. Les participants qui utilisent actuellement des anticoagulants oraux dérivés de la coumarine, tels que la warfarine et la phenprocoumone, à moins que le participant n'ait terminé une période d'élimination adéquate (4 à 5 fois la demi-vie du médicament), confirmée par un INR dans la fourchette normale avant la première administration du médicament à l'étude.,
14. Les participants présentant un déficit connu en dihydropyridine déshydrogénase (DPD). L'évaluation du statut DPD doit être effectuée conformément aux pratiques locales de l'établissement.,
15. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou aux excipients des anticorps recombinants humains ou humanisés.,
16. Participants répondant à l'un des critères cardiaques suivants :
–Insuffisance cardiaque congestive (ICC ; classification fonctionnelle de la New York Heart Association [NYHA]) de  2
–Maladie artérielle périphérique cliniquement significative, telle qu'une maladie coronarienne, une cardiomyopathie hypertrophique ou une cardiomyopathie dilatée
–Anomalies dans les mesures de l'ECG : telles qu'un bloc cardiaque du premier degré, un bloc cardiaque du deuxième degré, un bloc cardiaque du troisième degré, un intervalle PR prolongé :  0,20 s
–Toute arythmie supraventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative nécessitant un traitement ou une intervention
–Angine instable
–Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
–Angioplastie coronarienne transluminale percutanée/pose de stent, pontage coronarien dans les 6 mois suivant la première dose du traitement à l'étude
–Allongement de l'intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ( 470 ms pour les femmes et  450 ms pour les hommes), antécédents connus d'allongement de l'intervalle QTcF ou de torsades de pointes ; ou prend des médicaments nécessaires pour traiter des affections médicales existantes et pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT (par exemple, des antiarythmiques)
–Hypertension mal contrôlée (par exemple, systolique  180 mm Hg ou diastolique  100 mmHg).
–Antécédents de dysrythmies ventriculaires ou facteurs de risque de dysrythmies ventriculaires tels que cardiopathie structurelle (par exemple, dysfonction systolique ventriculaire gauche sévère [LVSD], hypertrophie ventriculaire gauche)
–Maladie coronarienne (symptomatique ou avec ischémie démontrée par des tests diagnostiques)
–Anomalies électrolytiques cliniquement significatives (par exemple, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie) ou antécédents familiaux de mort subite inexpliquée ou de syndrome du QT long.,
17. Toute affection oculaire ou intraoculaire grave concomitante, à l'exception de la cataracte initiale, qui nécessiterait une intervention médicale ou chirurgicale pendant la durée de l'étude afin de prévenir ou de traiter une perte de vision.,
18. Inflammation active (par exemple, uvéite ou vitrite) ou infection (par exemple, endophtalmie) dans l'un ou l'autre œil, ou antécédents d'uvéite idiopathique ou auto-immune dans l'un ou l'autre œil (active : nécessite une immunosuppression systémique dans les 3 mois suivant la randomisation).,
19. Glaucome non contrôlé ou changement récent dans le traitement du glaucome au cours des 3 mois précédant la randomisation.,
20. Toute toxicité liée à des traitements antérieurs qui ne s'est pas résorbée à un niveau inférieur ou égal à 1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie, qui doivent s'être résorbées à un niveau inférieur ou égal à 2 avant la première administration.,
21. Les participants qui présentent des maladies graves concomitantes, des troubles médicaux ou des résultats de laboratoire anormaux qui, selon l'avis de l'investigateur, augmenteraient considérablement le risque lié à la participation et à l'achèvement de l'étude
–Y compris, mais sans s'y limiter, une infection grave en cours (c'est-à-dire nécessitant une antibiothérapie ou un traitement antiviral par voie intraveineuse ou nécessitant une antibiothérapie par voie orale ou intraveineuse dans les 7 jours précédant le dépistage), un trouble convulsif majeur non contrôlé ou un trouble pulmonaire important ; une hypertension non contrôlée ( grade 3), un diabète sévère (hyperglycémie non contrôlée  grade 3) ou une maladie thyroïdienne
– Les participants atteints de maladies chroniques ne sont éligibles que si leur état est considéré comme stable et bien pris en charge, c'est-à-dire sans hospitalisation, sans visite aux urgences et sans initiation d'un nouveau traitement chronique pour cette affection au cours des 3 mois précédant la randomisation,
22. Les participants présentant des anomalies psychologiques ou mentales graves qui, selon l'avis de l'investigateur, augmenteraient considérablement le risque lié à la participation et à la réalisation de l'étude. Cela inclut le risque d'idées et de comportements suicidaires lors du dépistage, tel que déterminé par l'évaluation clinique de l'investigateur, et une réponse « Oui » à la question 4 ou 5 (dans les deux ans précédant le dépistage) ou aux questions sur les comportements suicidaires de l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia (C-SSRS) dans sa version de référence/dépistage, ou une tentative de suicide dans les deux ans précédant le dépistage. Les comportements autodestructeurs non suicidaires ne constituent pas un critère d'exclusion.,
23. Participants présentant des complications du SNC nécessitant des interventions neurochirurgicales urgentes (par exemple, résection ou dérivation).