I 01. Le participant doit être âgé de ≥18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
I 02. Les participants doivent avoir fait l'objet d'un diagnostic clinique d'IgG4-RD.
I 03. participants répondant aux critères d’entrée de l’Étape 1 des critères de classification ACR/EULAR 2019 pour la maladie liée à l’IgG4 (IgG4-RD) et dont le total des points d’inclusion est ≥ 20
I 04. Participants présentant une maladie active au moment du dépistage dans au moins un système organique, à l’exception des ganglions lymphatiques, avec un score total d’activité de l’IgG4-RD Responder Index ≥2
I 05. Participants ayant des antécédents ou une atteinte actuelle d’au moins 1 organe/site (à l’exclusion des ganglions lymphatiques) affecté par l’IgG4-RD.
I 06. Les participants présentant une IgG4-RD active contrôlée* pendant au moins 2 semaines sous une dose stable de GC (équivalente à ≥ 20 et ≤ 40 mg/jour) pendant au moins 4 semaines le jour précédant la randomisation
I 07. Participants disposés à réduire progressivement les corticoïdes dans les 30 jours suivant le début du médicament expérimental
I 08. Participants disposés et capables de participer à des examens d’imagerie répétés, imposés par le protocole de l’étude ou indiqués cliniquement, pour évaluer la maladie à IgG4, tels que la tomodensitométrie (CT), l’imagerie par résonance magnétique (IRM), la tomographie par émission de positrons (TEP) ou l’échographie
I 09. Les participants dont le statut vaccinal est à jour conformément aux directives locales. La dernière dose de vaccins doit avoir été reçue au moins 30 jours avant le jour 1.

I 10. L'utilisation de contraceptifs par les hommes et les femmes doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant à des études cliniques
a) Participants de sexe masculin
• Les participants de sexe masculin sont éligibles pour participer s’ils acceptent ce qui suit pendant la période de l’étude et pendant au moins 13 semaines après la dernière administration du médicament de l’étude :

- S’abstenir de faire un don de sperme ou d’en conserver par cryopréservation
EN PLUS, soit :
S’abstenir de rapports hétérosexuels et accepter de rester abstinent comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et de manière constante)
OU
Accepter d’utiliser une méthode de contraception/barrière comme détaillé ci-dessous :
Un préservatif masculin et une méthode contraceptive hautement efficace supplémentaire lors de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer qui n’est pas actuellement enceinte.
Un préservatif masculin lors de toute activité pouvant permettre le passage de l’éjaculat à une autre personne
b) Participantes de sexe féminin
• Une participante est éligible pour participer si elle n’est pas enceinte ni en période d’allaitement, et si l’une des conditions suivantes s’applique :
Elle est une femme ne présentant pas de potentiel de procréation
OU
• Une femme présentant un potentiel de procréation et s'engage à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (avec un taux d'échec < 1 % par an), de préférence avec une faible dépendance de l'utilisateur,pendant toute la période de l’étude (la méthode doit être effective avant le début de l’étude) et pendant au moins 4 semaines après la dernière administration du médicament de l’étude. Elle accepte également de ne pas faire don ni cryopréserver ses ovules (ovocytes) à des fins de reproduction pendant cette période
• Une femme présentant un potentiel de procréation et doit avoir un test de grossesse négatif hautement sensible (sanguin si requis par la réglementation locale) dans les 28 jours précédant la première administration du médicament de l’étude .
• Si un test urinaire ne peut être confirmé comme négatif (par exemple, un résultat ambigu), un test sanguin de grossesse est requis. Dans ce cas, la participante doit être exclue de l'étude si le résultat du test sanguin de grossesse est positif.

Consentement éclairé :
I 11. Être capable de donner un consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé et dans le présent protocole. Dans les pays où l'âge légal de la majorité est supérieur à 18 ans, un formulaire de consentement éclairé spécifique doit également être signé par le représentant légal du participant.

Conditions médicales :
E 01. Répondre à l'un des critères d'exclusion de l'étape 2 des critères de classification 2019 de l'ACR/EULAR pour IgG4-RD (6) , comme suit :
Clinique, selon les antécédents ou lors de la sélection :
- Fièvre : Température documentée et récurrente > 38 °C, la fièvre étant un élément important du tableau clinique général du patient atteint de la maladie sous-jacente, en l’absence de tout signe clinique d’infection.
- Absence de réponse objective aux glucocorticoïdes, selon les antécédents ou lors de la sélection : Si le patient a été traité par prednisone ou équivalent à une dose supérieure à 40 mg/jour (~ 0,6 mg/kg/jour) pendant 4 semaines et qu’il n’a pas présenté de réponse clinique objective. Une réponse objective comprend une amélioration sans équivoque des lésions cliniques, des anomalies biochimiques ou des résultats radiologiques. Deux points supplémentaires sont à prendre en compte concernant la réponse aux glucocorticoïdes : une amélioration de la concentration sérique d’IgG4 ne doit pas être considérée comme une réponse clinique sans amélioration des autres aspects de la maladie. Certaines formes d'IgG4-RD associées à une fibrose avancée, par exemple certains cas de fibrose rétropéritonéale ou de mésentérite sclérosante, peuvent ne pas présenter de réponses radiologiques évidentes aux glucocorticoïdes.
Sérologique
- Leucopénie et thrombocytopénie sans autre explication, selon les antécédents ou lors de la sélection : Diminution de la numération leucocytaire et plaquettaire à des valeurs inférieures aux valeurs normales du laboratoire de référence, sans explication apparente autre que la maladie sous-jacente. Une diminution de la numération leucocytaire et plaquettaire est inhabituelle dans le diagnostic de IgG4-RD, mais est typique, par exemple, des syndromes myélodysplasiques, des hémopathies malignes et des maladies auto-immunes du lupus érythémateux disséminé.
- Éosinophilie périphérique selon les antécédents ou lors de la sélection: jusqu'à une numération cellulaire > 3 000 mm3.
- Possibilité d'anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) selon les antécédents médicaux ou lors du dépistage : Résultats ELISA positifs pour les ANCA ciblant la protéinase 3 ou la myéloperoxydase.
- Antécédents d'anticorps positifs : des titres d'anticorps anti-Ro, anti-La, anti-ADN double brin, anti-RNP ou anti-Sm supérieurs à la normale suggèrent un autre diagnostic. La présence d'autres auto-anticorps associés à une spécificité élevée pour une autre affection à médiation immunitaire peut raisonnablement expliquer la présentation du patient. Ces auto-anticorps spécifiques comprennent les anticorps anti-synthétases (par exemple, anti-Jo-1), anti-topoisomérase III (Scl-70) et anti-récepteur de la phospholipase A2. Ceci n'inclut pas les auto-anticorps de faible spécificité, tels que le facteur rhumatoïde, les anticorps antinucléaires, anti-mitochondriaux, anti-muscle lisse et anti-phospholipides.
- Antécédents de cryoglobulinémie : Cryoglobulinémie (type I, II ou III) survenue sur un contexte clinique qui fournit une explication raisonnable à la présentation du patient.
Radiologie
Antécédents documentés ou résultats d'imagerie de dépistage :
- Résultats radiologiques connus suspects de malignité ou d'infection qui n'ont pas été suffisamment examinés sur le site: Ces résultats radiologiques comprennent des lésions de masse qui n'ont pas été évaluées de manière approfondie, une nécrose, une cavitation, une masse hypervasculaire ou exophytique, une lymphadénopathie volumineuse ou enchevêtrée, une collection localisée de liquide abdominopelvien, parmi
d'autres.
- Progression radiologique rapide : Définie comme une aggravation significative dans un intervalle de 4 à 6 semaines.
- Anomalies des os longs compatibles avec la maladie d'Erdheim-Chester : Lésions ostéosclérotiques multifocales des os longs, généralement associées à une atteinte diaphysaire bilatérale.
- Antécédents de splénomégalie ou pendant le dépistage : >14 cm en l'absence d'une autre explication(p. ex. hypertension portale).
Pathologie
Antécédents documentés :
- Infiltrats cellulaires suspects de malignité qui n'ont pas fait l'objet d'un examen suffisant: Une forte probabilité de malignité peut être suggérée par une atypie cellulaire, une nature monotypique des résultats immunohistochimiques, ou une restriction des chaînes légères dans les études d'hybridation in situ. En cas de suspicion de malignité, celle-ci doit être exclue par des études appropriées avant l'inclusion.
- Marqueurs compatibles avec une tumeur myofibroblastique inflammatoire : Positivité connue pour, un marqueur évocateur d'une tumeur myofibroblastique inflammatoire.
- Inflammation granulomateuse primaire : Inflammation riche en histiocytes épithélioïdes, incluant la formation de cellules géantes multinucléées et la formation de granulomes, est fortementatypique de l'IgG4- RD.
- Caractéristiques pathologiques d'un trouble macrophage/histiocytaire : Par exemple :macrophages S100-positifs connus présentant une emperipolie, une caractéristique pathologique de la maladie de Rosai-Dorfman ().
Exclusions de maladies spécifiques
Les diagnostics connus des maladies suivantes sont des critères d'exclusion : Maladie de Castleman multicentrique, maladie de Crohn (en cas de maladie pancréatobiliaire), colite ulcéreuse (en cas de maladie pancréatobiliaire), thyroïdite de Hashimoto (si la thyroïde est la seule manifestation proposée de la maladie). Les patients atteints d'IgG4-RD peuvent certainement présenter une thyroïdite de Hashimoto séparément de l'IgG4-RD, mais la thyroïdite de Hashimoto fait partie du spectre de l'IgG4-RD.
Une liste de contrôle confirmant que l'investigateur a examiné chacun des critères d'exclusion de l'étape 2 et qu'aucune des exclusions n'a été remplie doit être conservée dans le document source.
E 02. Antécédents de fibrose rétropéritonéale, de mésentérite sclérosante, de médiastinite fibrosante ou d'une autre expression très majoritairement fibrosante de l'IgG4-RD qui est la seule manifestation de la maladie.
E 03. Avoir des antécédents médicaux de l'un des diagnostics énumérés dans le tableau 6 (15) sans les éléments suivants disponibles pour examen par le CA :
- Les résultats d'une biopsie présentant les caractéristiques de la maladie de Crohn, et
- Antécédents documentés indiquant que le diagnostic a été exclu et remplacé par un diagnostic d'IgG4-RD disponible pour examen par le CA.
Vascularites associées aux anticorps cytoplasmiques antineutrophiles
Granulomatose avec polyangéite (Wegener)
Polyangéite microscopique
Granulomatose éosinophile avec polyangéite (Churg et Strauss)
Adénocarcinome et carcinome épidermoïde, infiltrat péritumoral
Maladie de Castleman (multicentrique ou localisée)
Plasmocytose cutanée
Maladie d'Erdheim-Chester
Tumeur myofibroblastique inflammatoire
Maladie inflammatoire de l'intestin
Maladies lymphoprolifératives
Lymphomes extranodaux de la zone marginale
Lymphomes lymphoplasmocytaires
Lymphomes folliculaires
Collagénose perforante
Cholangite sclérosante primitive
Rhinosinusite
Maladie de Rosaï-Dorfman Sarcoïdose Dorfman
Sarcoïdose
Syndrome de Sjögren
Transformation nodulaire angiomatoïde sclérosante splénique
Xanthogranulome
E 04. Malignité active ou antécédents de malignité dans les 5 ans précédant le jour 1, à l'exception de carcinome in situ du col de l'utérus complètement traité, carcinome épidermoïde ou basocellulaire non métastatique de la peau complètement traité et résolu.
E 05. Immunodéficience connue ou suspectée, y compris antécédents d'infections opportunistes invasives (par exemple, histoplasmose, listériose, coccidioïdomycose, pneumocystose et aspergillose) malgré la résolution de l'infection, ou autres infections récurrentes d'une fréquence anormale ou d'une durée prolongée suggérant un état immunitaire compromis, selon l'appréciation de l'investigateur.
E 06. Antécédents d'infections graves avec risque de récidive (selon l'appréciation de l'investigateur), avec un intervalle de moins de 4 semaines entre la résolution de l'infection grave et le début de l'hospitalisation.
E 08. Maladie(s) concomitante(s) grave(s) qui, de l'avis de l'investigateur du site, affecterait négativement la participation à l'étude. Les exemples incluent, sans s'y limiter, les participants dont l'espérance de vie est courte, les participants dont le diabète n'est pas contrôlé (hémoglobine A1c > 9 %), les participants souffrant de troubles cardiovasculaires (par exemple, insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association), de troubles rénaux graves (par exemple, les participants sous dialyse), de troubles neurologiques (par exemple, maladies démyélinisantes, troubles cognitifs légers, démence).
E 09. Nausées et vomissements réfractaires, malabsorption, shunt biliaire externe, chirurgie bariatrique ou résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate du rilzabrutinib/placebo.
E 10. Antécédents de transplantation d'organe solide.
E 11. Intervention chirurgicale majeure prévue pendant la participation à cette étude.
E 12. Antécédents de toxicomanie au cours des 12 derniers mois.
E 13. Alcoolisme ou consommation excessive d'alcool, définie comme une consommation régulière de plus de environ 3 boissons standard par jour.
Traitement antérieur/concomitant
E 14. Lors de la visite de sélection ou dans les 6 mois précédant la sélection, avoir pris du rituximab, d'autres agents de déplétion des lymphocytes B (par exemple, inebilizumab) ou des agents alkylants, à moins qu'il n'ait été démontré par cytométrie de flux que les concentrations de lymphocytes B étaient revenues à des valeurs normales (définies comme ≥5 cellules par mm3) .
E 15. Poussée de la maladie Ig4-RD nécessitant une dose de prednisone >40 mg/jour ou son équivalent pendant la période de dépistage ou pendant les 4 semaines de la période de dépistage.
Expérience d'études cliniques antérieures/courantes
E 21. Participation antérieure à des études sur le rilzabrutinib ou sur d'autres inhibiteurs de la BTK.
E 22. antécédents de traitement par un médicament expérimental dans les 6 mois ou dans les 5 demi-vies du médicament expérimental, la durée la plus longue étant retenue.
Évaluations diagnostiques
E 23. L'une des anomalies de laboratoire suivantes lors de la visite de sélection, identifiée par le laboratoire central (Note : un nouveau test unique lors de la visite de sélection peut être effectué par l'investigateur du site si des valeurs de test de laboratoire anormales sont trouvées ou si d'autres problèmes techniques surviennent lors de la manipulation, du transport ou de l'analyse de l'échantillon) :
- Nombre absolu de neutrophiles <1,5 × 109/L.
- Anomalies de l'INR et du TCA jugées cliniquement significatives par l'investigateur du site .
- Une numération plaquettaire <150 000/μL.
E 24. Les participants présentant une atteinte hépatobiliaire suspectée ou connue d'IgG4-RD sont exclus si :
- AST ou ALT >5 x ULN à la sélection qui ne diminue pas à ≤1,5 × ULN avant la randomisation lors d'un traitement par GC équivalent à 20 à 40 mg/jour de prednisone.
- Bilirubine totale > 5 x LSN à l'examen préliminaire qui ne diminue pas à ≤1,5 x LSN avant la randomisation sur avec un traitement par GC équivalent à 20 à 40 mg/jour de prednisone.
E 25. Participants ne présentant pas de manifestations hépatobiliaires de la maladie de Crohn avec les résultats suivants lors du dépistage :
- AST ou ALT >1,5 × ULN.
- Bilirubine totale > 1,5 × LSN (une bilirubine isolée > 1,5 × LSN est acceptable si la bilirubine totale est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
- Anomalie cardiaque cliniquement pertinente, de l'avis de l'investigateur ou résultats de l'électrocardiogramme (ECG) :
- QTcF >450 msec (hommes) ou >470 msec (femmes), ou fibrillation auriculaire mal contrôlée (c'est-à-dire participants symptomatiques ou fréquence ventriculaire supérieure à 100 battements/min sur l'ECG), ou autres anomalies cliniquement significatives.
E 26. Test de dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif pour les anticorps du VIH-1 ou du VIH-2.
E 27. Participants présentant l'un des résultats suivants lors de la visite de sélection (visite 1) :
- Ag HBs positif (ou indéterminé) ou ;
- Ab HBc total positif confirmé par un ADN VHB positif ou ;
- Ab VHC positif confirmé par un ARN VHC positif.
Note : Si un participant a un test HBc Ab total positif qui n'est pas confirmé par l'ADN du VHB, cette exclusion ne s'applique pas ; cependant, le participant doit être testé pour l'ADN du VHB environ tous les 3 mois pendant l'étude. De même, si un participant a un résultat positif au test HCV Ab qui n'est pas confirmé par l'ARN du VHC, cette exclusion ne s'applique pas ; cependant, le participant doit être testé pour l'ARN du VHC environ tous les 3 mois pendant l'étude.
E 28. Exclusions liées à l'infection par la tuberculose (TB) :
Le dépistage de la tuberculose est obligatoire pour exclure une tuberculose active/latente et doit être effectué et évalué conformément aux lignes directrices locales. En l'absence de directives locales, veuillez consulter le spécialiste local de la tuberculose pour obtenir des conseils sur le choix du test de tuberculose et son évaluation, ou le test IGRA peut être effectué par le laboratoire central. Les participants dont le test de dépistage de la tuberculose est confirmé positif sont exclus de l'étude, à moins qu'ils n'aient consulté un spécialiste pour écarter une infection tuberculeuse active/latente, et que le promoteur ait donné son accord.
Les participants présentant l'un des éléments suivants lors de la sélection sont exclus :
- Tuberculose active ou antécédents de tuberculose incomplètement traitée.
- Suspicion d'infection tuberculeuse extrapulmonaire.
- Les participants présentant un risque élevé de contracter la tuberculose, tels que les contacts étroits avec des personnes atteintes de tuberculose active ou latente.
Autres critères d'exclusion
E 29. Les femmes enceintes ou allaitantes.
Note : En ce qui concerne le potentiel reproductif des participantes, toute femme d'âge ≥55 ans présentant une aménorrhée depuis plus d'un an sera considérée comme ayant une ménopause confirmée et l'hormone folliculo-stimulante (FSH) ou un test de grossesse ne seront pas nécessaires. Les femmes ménopausées âgées de moins de 55 ans (définies par une aménorrhée de plus d'un an) doivent avoir une ménopause confirmée par des taux élevés de FSH lors de la sélection. Les femmes chirurgicalement stériles n'ont pas besoin d'une confirmation supplémentaire de la ménopause et ne seront pas considérées comme ayant un potentiel reproductif.
E 30. Individus hébergés dans une institution en raison d'une ordonnance réglementaire ou légale ; prisonniers ou participants qui sont légalement institutionnalisés.
E 31. Participant ne convenant pas à la participation, quelle qu'en soit la raison, selon le jugement de l'investigateur, y compris les conditions médicales ou cliniques, ou les participants présentant un risque potentiel de non-conformité aux procédures de l'étude.
E 32. Les participants sont des employés du site de l'étude clinique ou d'autres personnes directement impliquées dans la conduite de l'étude, ou des membres de la famille proche de ces personnes (en conjonction avec la section 1.61 de l'Ordonnance ICH-GCP E6).
E 33. Toute situation particulière survenant au cours de la mise en œuvre ou du déroulement de l'étude et susceptible de soulever des considérations d'ordre éthique
E 34. Hypersensibilité à l'une des interventions de l'étude ou à l'un de ses composants, ou allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indique la participation à l'étude.
E 35. Toute réglementation spécifique à un pays qui empêcherait le participant de participer à l'étude - voir l'annexe 8 (section 10.8) (exigences spécifiques au pays).