Condition médicale (spécialité visée)
Choix aire thérapeutique
Cancérologie / Radio-oncologie/ tumeurs solides
Stades de cancer
Métastatique
Avancé
Biomarqueur
PD-L1
Expression génétique du GEP
Immunogénécité vis-à-vis l'Eftilagimod
Profil des participants
Limites d'âge
Sexe(s) des participants
Hommes
Femmes
Aptitude des participants
Majeurs aptes
Critères de sélection
Critères d'inclusion
Critères d'inclusion
Les participants peuvent être inscrits s'ils répondent à tous les critères suivants lors du dépistage :
1. Disposé à donner un consentement éclairé écrit et à respecter le protocole.
2. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé ou métastatique (stade IIIB/C ou IV) non amenable à un traitement curatif ou à une thérapie de première ligne basée sur une mutation oncogène disponible localement, naïf de traitement systémique pour une maladie avancée/métastatique.
3. Un échantillon de tissu tumoral d'archive ou nouvellement obtenu par biopsie carottée ou excisionnelle d'une lésion tumorale non précédemment irradiée a été fourni. Les détails relatifs à la soumission du tissu tumoral se trouvent dans le Manuel de laboratoire.
4. Disponibilité du résultat du biomarqueur ligand 1 de mort programmée (PD-L1) du laboratoire central, utilisant le test diagnostique standardisé approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) Dako (PD-L1 IHC 22C3 pharmDx).
5. Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
6. Les participants assignés de sexe masculin à la naissance doivent suivre des directives spécifiques de contraception pendant et après la période d'intervention de l'essai. La durée requise de la contraception varie selon le médicament. Les participants doivent s'abstenir de donner leur sperme et soit rester abstinents, soit utiliser des préservatifs avec une méthode contraceptive supplémentaire pendant les rapports sexuels avec un partenaire non enceinte. Les mesures contraceptives doivent adhérer aux réglementations locales, les exigences locales plus strictes prenant le pas sur les directives de l'essai.
7. Un participant ayant un potentiel de procréer (POCBP) est éligible s'il n'est pas enceinte, confirmé par un test de grossesse négatif avant la première dose d'essai. Ils ne doivent pas allaiter pendant l'essai ou pendant une durée définie après la dernière dose de chaque médicament. Les POCBP doivent utiliser une contraception hautement efficace, avec une faible dépendance de l'utilisateur ou une abstinence à long terme pendant et après l'intervention de l'essai, et s'abstenir de don ou de stockage d'ovules. La durée requise de la contraception varie selon le médicament. Les réglementations locales sur la contraception doivent être suivies.
8. Un statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 évalué dans les 7 jours avant la randomisation.
9. Survie attendue \> 3 mois.
10. Preuve de maladie mesurable définie par les Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides Version 1.1 (RECIST 1.1) déterminée par le site.
11. Les participants doivent s'être remis de tous les événements indésirables (AE) dus aux thérapies anticancéreuses précédentes selon les Critères terminologiques communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE) version 5.0 ≤ Grade 1 ou ligne de base. Les participants avec un CTCAE ≤ Grade 2 de neuropathie, d'alopécie et de transaminases élevées en cas de métastases hépatiques peuvent être éligibles.
12. Les participants ayant subi une chirurgie majeure avant le début de l'essai doivent s'être suffisamment remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'essai.
13. Les participants qui sont positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le virus de l'hépatite B (VHB) pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale de VHB indétectable avant la randomisation.
14. Les participants avec un historique d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage et ont terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant la randomisation.
15. Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) doivent être sous thérapie antirétrovirale (ART) et avoir une infection/maladie VIH bien contrôlée.
16. Fonction organique adéquate.
Critères d'exclusion
Les participants doivent être exclus de l'essai au moment du dépistage pour l'une des raisons suivantes :
1. Est prévu de nécessiter toute autre forme de thérapie antinéoplasique systémique ou localisée (autre que le traitement d'essai) pendant l'essai (y compris la thérapie de maintien avec un autre agent pour le NSCLC, la radiothérapie et/ou la résection chirurgicale).
2. A reçu une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début de l'intervention d'essai, ou présente des toxicités liées aux radiations, nécessitant des corticostéroïdes.
3. Les participants dont la tumeur abrite l'une des altérations moléculaires suivantes :
1. Mutation sensibilisante (activatrice) du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR)
2. Fusion génique de la kinase lymphome anaplasique (ALK) positive (translocation ALK)
3. Translocation de l'oncogène c-ROS 1 (ROS1)
4. Pour toute indication a reçu l'une des thérapies suivantes
1. dans les 3 semaines précédant le jour 1 du cycle 1 : chimiothérapie cytotoxique systémique, thérapie ciblée par petite molécule (p. ex. inhibiteurs de kinase), thérapie biologique, toute autre thérapie anticancéreuse systémique ou a subi une chirurgie majeure;
2. dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1 a été traité avec un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental, ou est encore participant à la phase active d'un essai expérimental;
3. dans les 6 mois précédant le jour 1 du cycle 1 a reçu une radiothérapie pulmonaire de \> 30 Gray (Gy).
5. A reçu un traitement dans le cadre d'une thérapie adjuvante, néoadjuvante ou de chimioradiothérapie définitive pour le traitement du NSCLC dans les 12 mois précédant le diagnostic de maladie avancée/métastatique.
6. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé contre un autre récepteur de lymphocytes T stimulatoire ou coinhibiteur (p. ex., protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), OX40, CD137) ou une thérapie ciblant le gène 3 d'activation des lymphocytes (LAG-3) (p. ex., anticorps anti-LAG-3). Un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 pour un NSCLC non métastatique résécable (p. ex. dans un cadre néoadjuvant ou adjuvant) ou après une chimioradiothérapie définitive, est autorisé tant que la thérapie a été achevée au moins 12 mois avant le diagnostic de NSCLC métastatique.
7. Chimiothérapie à haute dose antérieure nécessitant un sauvetage par cellules souches hématopoïétiques.
8. Métastases actives du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Les participants avec des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'elles soient stables sur le plan radiologique (c'est-à-dire sans preuve de progression) pendant au moins 4 semaines confirmées par une imagerie répétée effectuée lors du dépistage de l'essai, qu'ils soient cliniquement stables et qu'ils n'aient pas nécessité de traitement par stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention d'essai.
9. Infection active nécessitant une thérapie systémique parentérale dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1 et/ou infection aiguë ou chronique significative lors du dépistage et/ou le jour 1 du cycle 1.
10. Preuve de maladie cardiaque sévère ou non contrôlée dans les 6 mois précédant la première dose du traitement d'essai, y compris : infarctus du myocarde, angine sévère/instable, dysrythmies cardiaques en cours de version 5.0 du CTCAE de l'NCI Grade ≥ 2, fibrillation auriculaire \> Grade 2 non contrôlée par un stimulateur cardiaque, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (Association cardiaque de New York (NYHA) III-IV), accident vasculaire cérébral y compris attaque ischémique transitoire, ou embolie pulmonaire symptomatique.
11. Antécédents de pneumonite non infectieuse/maladie pulmonaire interstitielle qui a nécessité des stéroïdes ou présence actuelle de pneumonite/maladie pulmonaire interstitielle.
12. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Le traitement de substitution (p. ex., thyroxine, insuline ou thérapie de remplacement corticostéroïdien physiologique pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.
13. Diagnostic d'immunodéficience ou recevant un traitement stéroïdien systémique chronique (à des doses dépassant 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention d'essai.
14. Infection active par l'hépatite B (définie comme HBsAg positif et/ou ADN du VHB détectable) et infection par le virus de l'hépatite C (définie comme anticorps anti-VHC positif et ARN du VHC détectable).
15. Participants infectés par le VIH avec un historique de sarcome de Kaposi et/ou de maladie de Castleman multicentrique.
16. Antécédents de transplantation de tissu/allogreffe d'organe solide.
17. Malignité supplémentaire connue qui progresse ou qui a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années.
18. Hypersensibilité connue à eftilagimod alfa et/ou à pembrolizumab (≥Grade 3) et/ou à l'un de ses excipients.
19. Hypersensibilité à un composant de la chimiothérapie doublet à base de platine prévue et/ou à l'un de ses excipients.
20. A reçu un vaccin vivant ou atténué vivant dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention d'essai. L'administration de vaccins inactivés est autorisée
21. Présente une maladie potentiellement mortelle non liée au cancer.
22. Présente des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du participant pour toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant de participer, selon l'avis de l'investigateur traitant.
Inclusion Criteria
Participants may be enrolled if they meet all of the following criteria at screening:
1. Willing to give written informed consent and to comply with the protocol.
2. Histologically- or cytologically-confirmed diagnosis of advanced or metastatic (stage IIIB/C or stage IV) non-small cell lung cancer (NSCLC) not amenable to curative treatment or locally available oncogenic driver mutation-based first-line therapy, treatment naïve for systemic therapy given for advanced/metastatic disease.
3. Archival tumor tissue sample or newly obtained core, or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated has been provided. Details pertaining to tumor tissue submission can be found in the Laboratory Manual.
4. Availability of programmed death-ligand 1 (PD-L1) biomarker result from central laboratory, using the Food and Drug Administration (FDA) approved Dako standardized diagnostic test (PD-L1 IHC 22C3 pharmDx).
5. Be ≥ 18 years of age on the day of signing the informed consent.
6. Participants assigned male at birth must follow specific contraception guidelines during and after the trial intervention period. The required contraception duration varies by drug. Participants must refrain from donating sperm and either remain abstinent or use condoms with an additional contraceptive method during intercourse with a nonpregnant partner. Contraceptive measures must adhere to local regulations, with stricter local label requirements taking precedence over the trial's guidelines.
7. A participant of childbearing potential (POCBP) is eligible if they are not pregnant, confirmed by a negative pregnancy test before the first trial dose. They must not breastfeed during the trial or for a defined duration after the last dose of each drug. POCBPs must use highly effective contraception, with low user dependency or long-term abstinence during and after the trial intervention, and refrain from egg donation or storage. The required contraception duration varies by drug. Local contraception regulations must be followed.
8. An Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1 assessed within 7 days before randomization.
9. Expected survival \> 3 months.
10. Evidence of measurable disease as defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as determined by site.
11. Participants must have recovered from all AEs due to previous anticancer therapies to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0 ≤ Grade 1 or baseline. Participants with CTCAE ≤ Grade 2 neuropathy, alopecia, and elevated transaminases in case of liver metastases may be eligible.
12. Participants who received major surgery prior to trial start must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting trial treatment.
13. Participants who are hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive are eligible if they have received hepatitis B virus (HBV) antiviral therapy for at least 4 weeks, and have undetectable HBV viral load prior to randomization.
14. Participants with history of hepatitis C virus (HCV) infection are eligible if HCV viral load is undetectable at screening and have completed curative antiviral therapy at least 4 weeks prior to randomization.
15. Human immunodeficiency virus (HIV) infected participants must be on anti-retroviral therapy (ART) and have a well-controlled HIV infection/disease.
16. Adequate organ function.
Exclusion Criteria
Participants are to be excluded from the trial at the time of screening for any of the following reasons:
1. Is expected to require any other form of systemic or localized antineoplastic therapy (other than the trial treatment) while on trial (including maintenance therapy with another agent for NSCLC, radiation therapy, and/or surgical resection).
2. Received prior radiotherapy within 2 weeks of start of trial intervention, or has radiation-related toxicities, requiring corticosteroids.
3. Participants whose tumor harbors any of the following actionable molecular alterations:
1. Epidermal growth factor receptor (EGFR)-sensitizing (activating) mutation
2. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene fusion positive (ALK translocation)
3. c-ROS oncogene 1 (ROS1) translocation
4. For any indication has received any of the following therapies
1. within 3 weeks prior to cycle 1 day 1: systemic cytotoxic chemotherapy, targeted small molecule therapy (e.g. kinase inhibitors), biological therapy, any other systemic cancer therapy or had major surgery;
2. within 4 weeks prior to cycle 1 day 1 has been treated with an investigational agent or has used an investigational device, or is still a participant in the active phase of an investigational trial;
3. within 6 months prior to cycle1 day 1 received lung radiation therapy of \>30 Gray (Gy).
5. Has received any treatment as part of adjuvant, neoadjuvant therapy or definitive chemoradiation for the treatment of NSCLC within 12 months prior to the diagnosis of advanced/metastatic disease.
6. Received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor (e.g., cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), OX40, CD137) or Lymphocyte Activation Gene 3 (LAG-3) targeting therapy (e.g., anti-LAG-3 antibodies). Prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent for nonmetastatic resectable NSCLC (e.g. in the neoadjuvant or adjuvant setting) or following definitive chemoradiation, is allowed as long as therapy was completed at least 12 months before diagnosis of metastatic NSCLC.
7. Prior high-dose chemotherapy requiring hematopoietic stem cell rescue.
8. Known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable (i.e., without evidence of progression) for at least 4 weeks as confirmed by repeat imaging performed during trial screening, are clinically stable and have not required steroid treatment for at least 14 days before the first dose of trial intervention.
9. Active infection requiring parenteral systemic therapy within 4 weeks prior to cycle 1 day 1 and/or significant acute or chronic infection in screening and/or on cycle 1 day 1.
10. Evidence of severe or uncontrolled cardiac disease within 6 months prior to first dose of trial treatment including: myocardial infarction, severe/unstable angina, ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE version 5.0 Grade ≥ 2, atrial fibrillation \> Grade 2 not controlled by a pacemaker, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association (NYHA) III-IV), cerebrovascular accident including transient ischemic attack, or symptomatic pulmonary embolism.
11. History of (noninfectious) pneumonitis/interstitial lung disease that required steroids or has current pneumonitis/interstitial lung disease.
12. Has active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e., with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
13. Diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial intervention.
14. Concurrent active Hepatitis B (defined as HBsAg positive and/or detectable HBV DNA) and Hepatitis C virus (defined as anti-HCV Ab positive and detectable HCV RNA) infection.
15. HIV-infected participants with a history of Kaposi sarcoma and/or Multicentric Castleman Disease.
16. History of allogenic tissue/solid organ transplant.
17. Known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years.
18. Has hypersensitivity to eftilagimod alfa and/or pembrolizumab (≥Grade 3) and/or any of its excipients.
19. Has hypersensitivity to any component of planned platinum-based doublet chemotherapy and/or any of its excipients.
20. Received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of trial intervention. Administration of killed vaccines is allowed
21. Has a life-threatening illness unrelated to cancer.
22. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the participant's participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating Investigator.
Critères d'exclusion
Planification d'utilisation d'une thérapie antinéoplasique autre que les traitements à l'étude, localisée ou systémique, Administration de radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début des traitements d'étude, ou présence de toxicités liées à la radiothérapie antérieures requérant l'utilisation de corticostéroïdes, Présence d'altération génétique liée à l'eGFR, à l'ALK ou ROS1, Administration, dans les 3 semaines précédant le début des traitements d'étude, de traitements antinéoplasiques, administration d'un agent expérimental dans les 4 semaines précédant le début des traitements d'étude, administration d'une radiothérapie des poumons d'une puissance supérieure à 30 Gy dans les 6 mois précédant le début des traitements d'étude, Administration d'un traitement antinéoplasique en adjuvant, néoadjuvant ou chimioradiation définitive pour la pathologie sous études dans les 12 mois précédant le diagnostic de progression avancé/métastatique, Administration d'un traitement antérieur basé sur les anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou ciblant le TCR ou le LAG-3, ceci à l'exception des traitements d'immunothérapie reçues sur des tumeurs excisées antérieurement, Administration antérieure de chimiothérapie requérant des cellules souches hématopoïétiques à haute dose, Atteinte connue au système nerveux central ou méningite carcinomateuse, Infection active requérant une thérapie systémique parentérale dans les 4 semaines précédant le début des traitements, Présence de maladies cardiaques non contrôlées ou sévères dans les 6 mois précédant le début des traitements d'étude, Historique de pneumonite ou de maladie interstitielle des poumons non infectieuses ayant requis des traitements à base de stéroïdes, ou présence de cas actif , Présence d'une maladie auto-immune active ayant requis un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début des traitements d'étude, Diagnostic d'immunodéficience ou thérapie systémiques à base de stéroïdes dans les 7 jours précédant le début des traitements d'étude, Infection active concurrente liée à l'hépatite B ou C, Présence d'une infection au VIH accompagné d'une historique de sarcome Daposi et/ou d'une maladie de Castleman multicentrique.