Condition médicale (spécialité visée)
Profil des participants
Sexe(s) des participants
TOUS
Critères de sélection
Critères d'inclusion
Critères d'inclusion :
* mCRPC avec confirmation pathologique d'adénocarcinome sans caractéristiques de petites cellules ou neuroendocrines.
* Progression documentée du mCRPC selon PCWG3, définie lorsque au moins l'un des critères suivants est rempli :
* Progression du PSA (définie par 2 augmentations consécutives par rapport à une valeur de référence précédente obtenues à des intervalles d'au moins 1 semaine, avec une valeur initiale minimale de 1,0 ng/mL)
* Progression radiologique des lésions des tissus mous selon les critères de modification du PCWG3 de RECIST v1.1
* Progression de la maladie osseuse (définie par ≥ 2 nouvelles lésions osseuses selon les critères de scintigraphie osseuse du PCWG3)
* Traitement antérieur avec au moins 1 nouveau médicament de l'axe androgène (NAAD) (par exemple, enzalutamide, apalutamide, darolutamide et/ou abiratérone).
* Orchidectomie antérieure et/ou thérapie de privation androgène en cours et un niveau de testostérone sérique castré (<50 ng/dL ou <1.7 nmol/L).
* Traitement préalable par taxane :
* Escalade de dose : Les participants doivent avoir eu un traitement préalable avec au moins 1 mais pas plus de 2 régimes de taxane, ou avoir été jugés inéligibles pour ou avoir refusé la thérapie par taxane lors d'une consultation avec leur médecin
* Groupe d'expansion de dose A : Les participants doivent avoir eu un traitement préalable avec au moins 1 mais pas plus de 2 régimes de taxane, dans le cadre de la résistance à la castration
* Groupe d'expansion de dose B : Les participants ne doivent pas avoir reçu de régimes de taxane depuis qu'ils sont devenus résistants à la castration
* Groupe d'expansion de dose C : Les participants doivent soit avoir eu un traitement préalable avec au moins 1 mais pas plus de 2 régimes de taxane, ou avoir été jugés inéligibles pour ou avoir refusé la thérapie par taxane lors d'une consultation avec leur médecin
* Un traitement préalable avec une thérapie Lu-PSMA établie (c'est-à-dire, activité de dose et cycles comparables aux traitements approuvés) est requis uniquement pour les participants dans le groupe d'expansion de dose C. Plus précisément, pour se qualifier pour ce groupe d'expansion, les participants doivent répondre à tous les critères suivants :
* Avoir reçu un minimum de deux cycles de Lu-PSMA
* Ne pas avoir interrompu le traitement Lu-PSMA en raison d'une intolérance; et • Ne pas avoir atteint une réponse PSA50 ou une réponse partielle/complète lors de l'évaluation radiographique au cours du traitement 7Lu-PSMA..
* État de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1.
* Fonction adéquate de la moelle osseuse, hépatique et rénale, évaluée par les exigences de laboratoire suivantes dans les 30 jours avant le début de l'intervention de l'étude, comme indiqué ci-dessous. Notez que les transfusions sanguines (globules rouges ou plaquettes) et l'administration de G-CSF ou GM-CSF sont interdites dans les 21 jours précédant le dépistage pour les paramètres liés à la moelle osseuse ci-dessous.
* Hémoglobine ≥9.0 g/dL
* Compte absolu des neutrophiles (ANC) ≥1500/mm^3
* Compte des plaquettes ≥100,000/mm^3
* Bilirubine totale ≤1.5 x la limite supérieure de la normale (ULN), ou ≤3×ULN si le participant a une histoire confirmée du syndrome de Gilbert (notez que les participants avec le syndrome de Gilbert devraient être soigneusement évalués pour d'autres troubles liés au foie qui peuvent impacter leur aptitude pour cette étude).
* Alanine transaminase (ALT) et Aspartate transaminase (AST) ˂2.5 x ULN (≤5 x ULN pour les participants avec atteinte hépatique)
* Les participants sous une dose stable de traitement anticoagulant sont autorisés à participer s'ils n'ont aucun signe de saignement ou de coagulation, et les résultats des tests de temps de prothrombine ratio normalisé international (PT/INR) et de temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) sont acceptables à la discrétion de l'investigateur
* Taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) >60 mL/min/1.73 m^2, selon la formule abrégée de la Maladie Rénale en Régime Modifié (MDRD) et créatinine sérique ≤1.5 x ULN
* Les participants doivent avoir au moins une lésion métastatique à distance positive au PSMA (antigène spécifique de la membrane prostatique) lors de l'examen TEP/TDM PSMA de dépistage utilisant les traceurs PSMA désignés pour l'étude, tel que déterminé par l'investigateur du site. À des fins d'éligibilité, une lésion positive au PSMA doit présenter une activité supérieure à celle du foie lors de l'évaluation visuelle de la TEP/TDM PSMA de dépistage. Une lésion métastatique positive au PSMA ne doit pas correspondre à une structure tissulaire normale ou à une lésion bénigne.
Critères d'exclusion :
* Les participants présentant l'une des lésions tumorales suivantes qui sont négatives au PSMA ET répondent aux critères de taille ci-dessous sont exclus, tel que déterminé par l'investigateur du site. Une lésion négative au PSMA à des fins d'éligibilité doit présenter une activité égale ou inférieure à celle du foie lors de l'évaluation visuelle de l'examen TEP/TDM PSMA de dépistage utilisant les traceurs TEP/TDM PSMA désignés pour l'étude. Une lésion métastatique négative au PSMA ne doit pas correspondre à une structure tissulaire normale ou à une lésion bénigne.
* a. Tout ganglion lymphatique unique ou multiple ≥2.5 cm dans l'axe court.
* b. Toute métastase d'organe solide (par exemple, poumon, foie, glandes surrénales, etc.) qui est ≥1 cm dans l'axe court.
* c. Toute métastase osseuse avec un composant de tissu mou ≥ 1 cm dans l'axe court avec le composant de tissu mou étant négatif au PSMA. Les métastases osseuses négatives au PSMA sans composant de tissu mou n'excluent pas un participant.
* d. Lésions principalement nécrotiques avec plus de 1 cm de tissu rehaussé lors de la tomodensitométrie / imagerie par résonance magnétique contrastée (CT/MRI).
* Traitement anticancéreux systémique préalable, y compris chimiothérapie, NAAD, thérapie biologique, immunothérapie ou thérapies expérimentales dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude, à l'exception de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) ou de l'hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH). Le début du traitement de l'étude est autorisé dans des délais plus courts si 5 demi-vies du ou des médicaments précédents se sont écoulées.
* Traitement radiopharmaceutique antérieur utilisant l'actinium-225.
Autres traitements radiopharmaceutiques antérieurs :
* Groupes d'escalade de dose et d'expansion de dose A et B : Le traitement antérieur avec un radiopharmaceutique est interdit, à l'exception suivante : Le traitement antérieur avec du dichlorure de radium-223 plus de 3 mois avant le début de l'intervention de l'étude est autorisé.
* Groupe d'expansion de dose C : Le traitement antérieur avec un radiopharmaceutique est interdit avec les exceptions suivantes : Le traitement antérieur avec du dichlorure de radium-223 plus de 3 mois avant le début de l'intervention de l'étude est autorisé; et le traitement antérieur avec Lu PSMA plus de 6 semaines avant le début de l'intervention de l'étude est requis. Note : Les participants ayant interrompu le traitement Lu-PSMA en raison d'une intolérance ou de la perte de la réponse initiale sont exclus du groupe C.
* Thérapie définitive antérieure (radiothérapie ou chirurgie) achevée moins de 6 semaines avant le début de l'intervention de l'étude. Notez que la radiothérapie palliative achevée moins de 6 semaines avant le début de l'intervention de l'étude sera autorisée si : (i) pas plus de 10% de la moelle osseuse des participants est irradiée, (ii) elle n'englobe pas toutes les lésions cibles/mesurables potentielles pour les participants dans l'expansion de dose.
* Effets toxiques des Critères Terminologiques Communs pour les Événements Indésirables (CTCAE) v5.0 de grade ≥2 du traitement anticancéreux précédent non encore stabilisés ou où des toxicités post-traitement significatives ont été observées. Les effets toxiques chroniques de grade ≤2 du CTCAE du traitement anticancéreux précédent où aucune résolution supplémentaire n'est attendue ne nécessitent pas d'exclusion avec accord entre l'investigateur et le commanditaire (par exemple, neuropathie induite par la chimiothérapie, fatigue, alopécie, anorexie, etc.).
Inclusion Criteria:
* mCRPC with pathological confirmation of adenocarcinoma without small-cell or neuroendocrine features.
* Documented progressive mCRPC per PCWG3, defined when at least one of the following criteria is met:
* PSA progression (defined as 2 consecutive increases over a previous reference value obtained at a minimum of 1-week intervals, with a minimum starting value of 1.0 ng/mL)
* Radiological progression in soft-tissue lesions according to PCWG3 modification of RECIST v1.1 criteria
* Progression of bone disease (defined as ≥ 2 new bone lesions according to PCWG3 bone scan criteria)
* Previous treatment with at least 1 novel androgen axis drug (NAAD) (e.g., enzalutamide, apalutamide, darolutamide and/or abiraterone).
* Prior orchiectomy and/or ongoing androgen deprivation therapy and a castrate level of serum testosterone (\<50 ng/dL or \<1.7 nmol/L).
* Prior taxane treatment:
* Dose Escalation: Participants must either have had prior treatment with at least 1 but no more than 2 taxane regimens, or been deemed ineligible for or refused taxane therapy on consultation with their physician
* Dose Expansion Group A: Participants must have had prior treatment with at least 1 but no more than 2 taxane regimens, in the castration-resistant setting
* Dose Expansion Group B: Participants must not have received any taxane regimens since becoming castration-resistant
* Dose Expansion Group C: Participants must either have had prior treatment with at least 1 but no more than 2 taxane regimens, or been deemed ineligible for or refused taxane therapy on consultation with their physician
* Prior treatment with an established Lu-PSMA therapy (i.e., dose activity and cycles comparable to approved treatments) is required for participants in Dose Expansion Group C only. More specifically, to qualify for this expansion group, participants must meet all of the following criteria:
* Received a minimum of two cycles of Lu-PSMA
* Not discontinued Lu-PSMA treatment due to intolerance; and • Not achieved a PSA50 or partial /complete response on radiographic assessment during the course of 7Lu-PSMA treatment..
* Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) of 0 or 1.
* Adequate bone marrow, hepatic, and renal function, as assessed by the following laboratory requirements within 30 days before start of study intervention, as indicated below. Note that blood transfusions (red blood cells or platelets) and administration of G-CSF or GM-CSF are prohibited within 21 days prior to screening for the below bone marrow-related parameters.
* Hemoglobin ≥9.0 g/dL
* Absolute neutrophil count (ANC) ≥1500/mm\^3
* Platelet count ≥100,000/mm\^3
* Total bilirubin ≤1.5 x the Upper limit of normal (ULN), or ≤3×ULN if the participant has a confirmed history of Gilbert's syndrome (note that participants with Gilbert's syndrome should be carefully evaluated for other liver-related disorders that may impact their suitability for this study).
* Alanine transaminase (ALT) and Aspartate transaminase (AST) ˂2.5 x ULN (≤5 x ULN for participants with liver involvement)
* Participants on a stable dose of anticoagulation therapy are allowed to participate if they have no sign of bleeding or clotting, and prothrombin time international normalized ratio (PT/INR) and activated partial thromboplastin time (aPTT) test results are acceptable at the Investigator's discretion
* Estimated glomerular filtration rate (eGFR) \>60 mL/min/1.73 m\^2, according to the Modified Diet in Renal Disease (MDRD) abbreviated formula and serum creatinine ≤1.5 x ULN
* Participants must have at least one PSMA-positive (prostate-specific membrane antigen) distant metastatic lesion on the screening PSMA PET/CT scan using the study-designated PSMA PET tracers, as determined by the site Investigator. For eligibility purposes, a PSMA-positive lesion must have activity greater than the liver by visual assessment of the screening PSMA PET/CT. A PSMA-positive metastatic lesion should not correspond to a normal tissue structure or benign lesion.
Exclusion Criteria:
* Participants who have any of the following tumor lesions which are PSMA negative AND meet the size criteria below are excluded as determined by the site Investigator. A PSMA-negative lesion for eligibility purposes must have activity equal to or less than the liver by visual assessment of the screening PSMA PET/CT scan using the study-designated PSMA PET/CT tracers. A PSMA-negative metastatic lesion should not correspond to a normal tissue structure or benign lesion.
* a. Any single or multiple lymph node(s) ≥2.5 cm in the short axis.
* b. Any solid organ metastasis (e.g., lung, liver, adrenal glands, etc.) that is ≥1 cm in the short axis.
* c. Any bone metastasis with a soft tissue component ≥ 1 cm in short axis with the soft tissue component being PSMA-negative. PSMA-negative osseous metastases without a soft tissue component do not exclude a participant.
* d. Predominantly necrotic lesions with greater than 1 cm of enhancing tissue on contrast-enhanced computed tomography / magnetic resonance imaging (CT/MRI).
* Prior systemic anticancer therapy including chemotherapy, NAAD, biologic therapy, immunotherapy, or investigational therapies within 4 weeks of the start of study treatment, except luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) or gonadotropin-releasing hormone (GnRH). Start of study treatment is allowed in shorter timeframes if 5 half-lives of the prior drug(s) have elapsed.
* Prior radiopharmaceutical treatment using actinium-225.
Other prior radiopharmaceutical treatments:
* Dose escalation and Dose expansion Groups A and B: Prior treatment with a radiopharmaceutical is prohibited, with the following exception: Prior treatment with radium-223 dichloride more than 3 months before the start of study intervention is permitted.
* Dose expansion Group C: Prior treatment with a radiopharmaceutical is prohibited with the following exceptions: Prior treatment with radium-223 dichloride more than 3 months before the start of study intervention is permitted; and prior treatment with Lu PSMA more than 6 weeks before the start of study intervention is required. Note: Participants who have discontinued Lu-PSMA treatment due to intolerance or loss of initial response are excluded from Group C.
* Prior definitive therapy (radiotherapy or surgery) completed less than 6 weeks before the start of study intervention. Note that palliative radiotherapy completed less than 6 weeks before the start of study intervention will be allowed if: (i) no more than 10% of the participants' bone marrow is irradiated, (ii) it does not encompass all potential target/measurable lesions for participants in dose expansion.
* Toxic effects of Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grade ≥2 from prior anticancer therapy not yet stabilized or where significant post-treatment toxicities have been observed. Chronic toxic effects of CTCAE Grade ≤2 from prior anticancer therapy where no further resolution is expected do not require exclusion with agreement between the Investigator and Sponsor (e.g., chemotherapy-induced neuropathy, fatigue, alopecia, anorexia, etc.).