Patients atteints de bêta-thalassémie dépendante de transfusions diagnostiqués
Posséder un rapport vérifié d'électrophorèse d'Hb pré-transfusionnelle réalisée à l'âge de ≥ 6 mois
Critères d'exclusion:
Patients présentant des comorbidités métaboliques ou systémiques actives
Patients avec des auto-anticorps, une AIHA ou une hypersplénisme
Source : traduction non-officielle opérée par intelligence artificielle
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Inclusion Criteria:
Diagnosed transfusion dependent β-thalassemia patients
Possess a verified pre transfusion Hb electrophoresis report performed at age≥ 6 months
Exclusion Criteria:
Patients with active metabolic or systemic comorbidities
Patients with autologous antibodies, AIHA or hypersplenism
Cohortes
Thérapie ou Intervention proposée
Cohortes
Nom
Condition médicale
Traitement
État du recrutement
Thalidomide Group
Donnée non disponible
In addition to routine β-thalassemia treatment patients in this group also received thalidomide at an average dose of 1.5mg/kg/day
Inconnu
Non-Thalidomide Group
Donnée non disponible
Participants received routine treatment for β-thalassemia such as regular blood transfusion and hydroxyurea at an average dose of 20mg/kg/day
Inconnu
Thalidomide Group
État du recrutement
unknown
In addition to routine β-thalassemia treatment patients in this group also received thalidomide at an average dose of 1.5mg/kg/day
Non-Thalidomide Group
État du recrutement
unknown
Participants received routine treatment for β-thalassemia such as regular blood transfusion and hydroxyurea at an average dose of 20mg/kg/day
Données à jour depuis :
25 novembre 2023
Description de l'étude
Description de l'étude
Résumé de l'étude
L'objectif de cet essai clinique non randomisé est de déterminer les effets de la thalidomide sur les globules rouges chez les patients atteints de bêta-thalassémie dépendants de transfusions. Les principaux objectifs de cette étude sont:
Déterminer l'effet thérapeutique de la thalidomide sur l'hémoglobine.
Analyser l'association de différentes mutations du gène β-globine avec la réponse à la thalidomide chez les patients atteints de bêta-thalassémie.
Analyser l'association des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) de HBG2, BCL11A et HBS1L-MYB avec la réponse à la thalidomide chez les patients atteints de bêta-thalassémie.
Corréler l'expression des gènes GATA1 et KLF1 avec la réponse à la thalidomide chez les patients atteints de bêta-thalassémie.
Les patients seront répartis en groupes thalidomide et non-thalidomide en fonction de leur volonté de recevoir une thérapie à la thalidomide. La thalidomide sera administrée à une dose moyenne de 1,5 mg/kg/jour (plage de 1 à 2 mg/kg/jour). Les patients seront suivis pendant 12 mois et des données seront collectées lors de différentes visites. Après 12 mois de traitement à la thalidomide, les patients seront divisés en répondeurs et non-répondeurs pour des analyses comparatives basées sur l'augmentation du taux d'hémoglobine.
Source : traduction non-officielle opérée par intelligence artificielle
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The goal of this Non-Randomized Clinical Trial is to determine the effects of thalidomide on red blood cells in transfusion dependent beta thalassemia patients. The main aims of this study are:
To determine the therapeutic effect of Thalidomide on hemoglobin.
To analyze association of different β- globin mutations with response to thalidomide in β-thalassemia patients.
To analyze association of Single Nucleotide Polymorphisms (SNPS) of HBG2, BCL11A and HBS1L-MYB with response to thalidomide in β-thalassemia patients.
To correlate GATA1 and KLF1 gene expression with response to thalidomide in β-thalassemia patients.
Patients will be grouped into thalidomide and non-thalidomide groups on the basis of their willingness to receive thalidomide therapy. Thalidomide will be given at an average dose of 1.5mg/kg/day (range 1-2mg/kg/day). Patients will be followed up for 12 months and data will be collected at different visits. After 12 months of thalidomide therapy patients will be divided into responders and non-responders for comparative analyses on the basis of increase in hemoglobin level.
Les thalassémies sont un groupe de troubles génétiques de la synthèse de l'hémoglobine caractérisés par une synthèse réduite de la chaîne globine. Les thalassémies sont classées en α-, β-, γ-, ou δ-thalassémies en fonction de la chaîne dont la synthèse est réduite. Parmi celles-ci, la bêta-thalassémie est plus courante. Dans la bêta-thalassémie, il y a une diminution ou une absence d'hémoglobine A (HbA). L'hémoglobine normale de l'adulte est principalement l'HbA, qui représente environ 98 % de l'hémoglobine circulante. L'HbA est formée de 2 chaînes α et 2 chaînes β (α2β2). La combinaison de 2 α et 2 δ (α2δ2) forme l'hémoglobine A2 (HbA2). La combinaison de 2 α et 2 γ (α2γ2) forme l'hémoglobine F (HbF) qui est une forme majeure d'hémoglobine dans la vie fœtale mais représente moins de 1 % de l'hémoglobine adulte. La protéine bêta-globine humaine est codée par le gène HBB sur le chromosome 11, qui contribue à deux chaînes de polypeptides bêta. Par conséquent, une chaîne est héritée de la mère et une héritée du père. Chez un individu normal (homozygote), les deux gènes sont normaux et produisent des chaînes de polypeptides bêta normales en quantité normale. Chez un hétérozygote, un gène est normal et l'autre est anormal, ce qui ne produit pas de chaîne de polypeptides bêta. Une telle condition est appelée bêta-thalassémie mineure. Chez une telle personne, le gène normal produit suffisamment de chaîne bêta pour maintenir le taux d'hémoglobine. Chez un homozygote anormal, les deux gènes de chaîne bêta sont anormaux et ne produisent pas de chaîne de polypeptides bêta. Une telle condition est appelée bêta-thalassémie majeure. La production réduite ou absente de chaînes de bêta-globine avec un excès relatif de chaînes α provoque un déséquilibre et des chaînes α libres précipitent à l'intérieur des globules rouges. Cela se traduit par une destruction prématurée extensive des précurseurs de globules rouges dans la moelle osseuse, appelée "érythropoïèse inefficace". Le déséquilibre provoque également une hémolyse périphérique. Les deux phénomènes culminent en une anémie cliniquement significative.
La gravité de l'anémie due à la bêta-thalassémie dépend du type de mutations dans le gène de la bêta-globine. Principalement des mutations ponctuelles et des mutations de décalage du cadre, dans les régions introniques ainsi qu'exoniques, sont rapportées chez les patients pakistanais atteints de bêta-thalassémie. Certaines mutations bloquent complètement le gène bêta et donc aucune chaîne de globine bêta n'est produite (βo) tandis que dans d'autres mutations, il y a production de certaines chaînes de globine bêta (β+). Dans la bêta-thalassémie majeure, les deux allèles de globine bêta subissent des mutations (βo/βo) et la maladie est sévère. Dans la bêta-thalassémie mineure, un seul des allèles de globine bêta est muté (β+/β ou βo/β) et le patient est asymptomatique. La bêta-thalassémie intermédiaire (β+/β+ ou βo/β+) est la forme de la maladie qui est plus légère que la thalassémie majeure mais plus sévère que la thalassémie mineure. Outre les mutations β+ moins sévères, l'héritage de variations génétiques induisant HbF et la co-héritage de mutations de globine alpha peuvent également atténuer la gravité clinique de la maladie. En ce qui concerne l'induction de HbF, des études d'association génétique ont montré qu'il existe au moins trois loci majeurs qui jouent un rôle majeur dans l'augmentation de HbF et sont associés à la gravité de la bêta-thalassémie. Ceux-ci incluent -158 C > T dans le gène promoteur Gamma 2 (locus XmnI), les régions intergéniques HBS1L-MYB dans la région chromosomique 6q23.3 et le gène BCL11A sur le chromosome 2p16.1.
Chaque année, environ 60000 bébés naissent avec une thalassémie dans le monde entier. L'incidence annuelle mondiale de la bêta-thalassémie est estimée à un taux de 1/100 000. Le taux de porteur de la bêta-thalassémie au Pakistan varie entre 5 et 8 %, et environ 5000 enfants sont diagnostiqués chaque année avec la maladie.
Une anémie sévère chez les patients atteints de bêta-thalassémie nécessite des transfusions fréquentes, ce qui conduit à une surcharge en fer. L'anémie chronique et la surcharge en fer entraînent plusieurs complications, notamment des déformations squelettiques, une splénomégalie, une ostéoporose, des endocrinopathies, un retard de croissance et des complications cardiaques. La surcharge en fer est traitée avec des agents chélateurs du fer. Le traitement définitif est la transplantation de moelle osseuse (9). Les patients atteints de thalassémie qui ne répondent pas bien aux transfusions sanguines peuvent prendre de l'hydroxyurée ou de la thalidomide, et parfois une combinaison des deux.
La thalidomide, un médicament immunomodulateur, est actuellement approuvé par la FDA pour le traitement du myélome multiple et de la lèpre. La thalidomide est utilisée hors étiquetage pour le traitement des patients atteints de bêta-thalassémie dans le monde entier. Il a été rapporté que la thalidomide réduit voire élimine le besoin de transfusions de globules rouges chez les patients atteints de bêta-thalassémie dépendants de la transfusion. Bien que l'association des mutations du gène de la globine bêta et des modificateurs génétiques avec la gravité de la bêta-thalassémie ait été largement étudiée, l'association de ces facteurs génétiques avec la réponse à la thérapie à la thalidomide doit encore être explorée. Une étude menée sur 48 patients chinois a montré une association des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) Xmn1 HBG2, BCL11A & HBSIL-MYB avec la réponse à la thérapie à la thalidomide.
Une maturation érythroïde terminale améliorée et une stabilité des globules rouges sont considérées comme des approches thérapeutiques efficaces dans le traitement de la thalassémie. GATA1 et KLF1 sont d'importants facteurs de transcription dans la différenciation érythroïde qui jouent un rôle critique dans la régulation de l'expression des gènes de globine. Les études révèlent que l'augmentation de l'expression de GATA1 et KLF1 entraîne l'induction de l'hémoglobine fœtale (HbF) conduisant à une réduction de l'accumulation de chaînes α-globines dans les précurseurs érythroïdes et à l'amélioration du déséquilibre entre les chaînes α et β, diminuant ainsi l'érythropoïèse inefficace.
L'étude actuelle vise à déterminer les effets in vivo de la thalidomide sur l'expression des gènes GATA1 & KLF1 chez les patients atteints de bêta-thalassémie dépendants de transfusion. Les résultats de l'étude fourniront des preuves scientifiques en faveur ou contre l'utilisation hors étiquetage de la thalidomide chez les patients atteints de bêta-thalassémie. Les résultats de l'étude concernant l'association des mutations de la bêta-globine et des polymorphismes mononucléotidiques Xmn1 HBG2 BCL11A & HBSIL-MYB avec la réponse à la thérapie à la thalidomide expliqueront les variations de la réponse interindividuelle au médicament et aideront ainsi à prédire la réponse avant de commencer la thérapie à la thalidomide.
Source : traduction non-officielle opérée par intelligence artificielle
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Thalassemias are a group of genetic disorder of hemoglobin synthesis characterized by a decreased synthesis of globin chain. Thalassemias are classified as α-,β-, γ-,or δ-thalassemias depending upon the chain whose synthesis is reduced. Among these, β-thalassemia is more common. In β-thalassemia there is a decreased or absent hemoglobin A (HbA). Normal adult hemoglobin is primarily HbA, which represents approximately 98% of circulating hemoglobin. HbA is formed from 2 α and 2 β chains (α2β2). Combination of 2 α and 2 δ (α2δ2) form hemoglobin A2 (HbA2). Combination of 2 α and 2 γ (α2γ2) form hemoglobin F (HbF) which is a major form of hemoglobin in fetal life but comprises less than 1% of adult hemoglobin. Human beta-globin protein is encoded by HBB gene on chromosome 11, which contributes two β polypeptide chains. Therefore, one chain is inherited from the mother and one inherited from the father. In normal (homozygote) both genes are normal and produce normal β polypeptide chains to normal quantity. In heterozygote one gene is normal and other is abnormal which does not produce β polypeptide chain. Such condition is called β-thalassemia minor. In such a person normal gene produces enough β chain to maintain hemoglobin level. In abnormal homozygote both beta chain genes are abnormal and do not produce β polypeptide chain. Such condition is called β-thalassemia major. Reduced or absent production of β-globin chains with relative excess of α-chains cause imbalance and free α chains precipitate within the red blood cells. This result in extensive premature destruction of red cell precursors in the bone marrow, referred to as "ineffective erythropoiesis". The imbalance causes peripheral hemolysis as well. The two phenomena culminate in clinically significant anemia.
Severity of anemia due to β-thalassemia depends upon the type of mutations in β-globin gene. Mostly point mutations and frame shift mutations, in intronic as well exonic region, are reported in Pakistani β-thalassemia patients. Some mutations completely block the β-gene and thus no β globin chain is produced (βo) while in other mutations there is production of some β globin chains (β+). In β-thalassemia major both β globin alleles undergo mutations (βo/βo) and disease is severe. In β-thalassemia minor only one of β globin alleles are mutated (β+/β or βo/β) and patient is asymptomatic. β-thalassemia intermedia (β+/β+ or βo/β+) is the form of disease which is milder than thalassemia major but more severe than thalassemia minor. Besides less severe β+ mutations, inheritance of HbF inducing genetic variations and co-inheritance of alpha globin mutations can also ameliorate the clinical severity of the disease. In regards to HbF induction, genetic association studies have shown that there are at least three major loci that play a major role in increasing HbF and are associated with severity of β-thalassemia. These include -158 C > T in the promoter gene Gamma 2 (locus XmnI), intergenic regions HBS1L-MYB in the 6q23.3 chromosomal region, and the BCL11A gene on chromosome 2p16.1.
Annually about 60000 babies are born with thalassemia all over the world. Global annual incidence of β-thalassemia is estimated at a rate of 1/100,000 . Carrier rate for β-thalassemia in Pakistan ranges between 5-8%, and around 5000 children are diagnosed each year with the disease .
Severe anemia in β-thalassemia patients necessitates frequent transfusions, which lead to iron overload. Chronic anemia and iron overload lead to several complications including skeletal deformities, splenomegaly, osteoporosis, endocrinopathies, growth retardation and cardiac complications. Iron overload is treated with iron chelating agents. Definitive treatment is bone marrow transplantation (9).Thalassemia patients who do not respond well to blood transfusions can take hydroxyurea or thalidomide, and sometimes a combination of both.
Thalidomide, an immuno-modulatory drug is currently approved by FDA for the treatment of multiple myeloma and Leprosy. Thalidomide is used off-label for the treatment of β-thalassemia patients worldwide. Thalidomide has been reported to reduce or even eliminate the need for red blood cell transfusions in patients with transfusion dependent β-thalassemia . Although association of β globin gene mutations and genetic modifiers with severity of β-thalassemia have been well studied but association of these genetic factors with response to thalidomide therapy still needs to be explored. A study conducted on 48 Chinese patients showed association of Xmn1 HBG2, BCL11A & HBSIL-MYB single nucleotide polymorphisms (SNPs) with response to thalidomide therapy. .
Improved terminal erythroid maturation and red blood cells stability are considered effective therapeutic approaches in the treatment of thalassemia. GATA1 and KLF1 are important transcription factor in erythroid differentiation which play critical role in regulation of globin gene expression. Studies reveal that increased expression of GATA1 and KLF1 causes induction of fetal hemoglobin (HbF) leading to reduced accumulation of α-globin chains in erythroid precursors and betterment of imbalance between α and β chains thus diminished ineffective erythropoiesis.
The current study aims to determine the in-vivo effects of thalidomide on GATA1 & KLF1 gene expression in transfusion dependent β-thalassemia patients. Findings of the study will provide scientific evidence in support or against the off- label use of thalidomide in β-thalassemia patients. Results of the study regarding association of β-globin mutations and Xmn1 HBG2 BCL11A & HBSIL-MYB single nucleotide polymorphisms with response to thalidomide therapy will explain variation in inter-individual response to the drug and thus help in predicting response before starting thalidomide therapy.
Centres participants
Sites
Centres participants
1
centres
BLOOD CARE CLINIC
Peshawar
KHYBER PAKHTUNKHWA, PAKISTAN
Recrutement local
État du recrutement:
FERMÉ
Source d'information
Dernière modification :
25 novembre 2023
Données à jour depuis :
1 nov.
Origine des données :
clinicaltrials.gov
