Vers une médecine de précision dans la maladie des voies aériennes unies : démêler les schémas inflammatoires chez les patients asthmatiques avec ou sans polypes nasaux (premium)
Source : traduction non-officielle opérée par intelligence artificielle
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moving towards precision medicine in united airways disease: unraveling inflammatory patterns in asthmatic patients with or without nasal polyps
ont entre 18 et 99 ans
ont un diagnostic clinique enregistré de l'asthme (Code CIM-10 : J45)
suivent un traitement modéré-sévère de l'asthme selon l'étape 4 ou 5 du traitement GINA/DAL sans corticoïde oral ou thérapie par anticorps monoclonal
Traitement de l'asthme pendant un minimum de 12 semaines avant la visite de dépistage
Groupe 1 et 2 - Asthme T2-élevé avec ou sans polypes :
FeNO > 25 ppB
a eu soit deux fois >= 250 éosinophiles /µl mesurés dans le sang OU une mesure d'éosinophiles sanguins >= 250 cellules/µl (l'une des deux mesures lors de la visite de dépistage) et/ou une mesure d'éosinophiles dans les expectorations > 2% au cours des 12 derniers mois
Groupe avec polypes : Présence de RSCwNP confirmée par endoscopie ou CT selon les lignes directrices du Position Paper Européen sur la Rhinosinusite et RSCwNP)
Groupe 3 - RSCwNP en absence d'asthme :
Présence de RSCwNP confirmée par endoscopie ou CT selon les lignes directrices du Position Paper Européen sur la Rhinosinusite et les Polypes Nasaux
Preuve d'une inflammation de type 2 : éosinophiles >= 250 cellules/µl mesurés dans le sang OU IgE totale >100 kU/L lors de la visite de dépistage
Absence d'asthme et de N-ERD
Les patients ayant un historique de traitement par anticorps monoclonaux pour l'asthme ou les polypes seront inclus seulement si au moins une période de lavage de 5 demi-vies ou au moins 3 mois s'est écoulée
Critères d'exclusion :
Grossesse (déterminée par le test ß-HCG)
Patients avec des variations anatomiques ou des déviations sévères qui ne permettent pas l'accès à toutes les zones de la cavité nasale
Patients suivant un traitement chronique par corticoïdes oraux
Patients avec toute autre maladie pulmonaire sous-jacente confuse, y compris mais sans s'y limiter à :
Bronchiectasie, trouble obstructif chronique des voies respiratoires (COPD), fibrose pulmonaire, emphysème, dyskinésie ciliaire primaire
Fibrose kystique, toute infection parasitaire connue, et cancer du poumon
Patients avec des conditions pulmonaires présentant des symptômes d'asthme et une éosinophilie sanguine, y compris mais sans s'y limiter à : Granulomatose éosinophilique avec polyangiite (EGPA), aspergillose bronchopulmonaire allergique, et syndrome hyperéosinophilique
Une condition mentale rendant le sujet incapable de comprendre la nature, la portée et les conséquences possibles de l'étude
Patients avec une comorbidité cliniquement significative déterminée par le comité évaluateur
Patients avec un historique d'exacerbation de rhinosinusite chronique ou d'asthme 4 semaines avant toute visite
Prise d'une rafale de corticoïdes systémiques 4 semaines avant toute visite.
Traitement immunosuppresseur (par exemple, ciclosporine)
Abus de drogues et d'alcool
Fumeur actuel
Ancien fumeur si arrêt du tabac <6 mois et/ou a >10 années-paquets
Source : traduction non-officielle opérée par intelligence artificielle
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Inclusion Criteria:
All patients who
* 18-99 years of age
* have a recorded clinical diagnosis of asthma (ICD-10 Code: J45)
* undergo moderate-serve asthma treatment according to GINA/DAL treatment step 4 or step 5 without oral corticosteroid or monoclonal antibody therapy
* Asthma treatment for a minimum of 12 weeks prior to screening visit
* Group 1 and 2 - T2-high asthma with or without polyps:
* FeNO \> 25 ppB
* had either two times \>= 250 eosinophils /µl measured in the blood OR one measurement of blood eosinophils \>= 250 cells/µl (one of the two measurements at the screening visit) and/or one measurement of sputum eosinophils \> 2% within the last 12 months
* Group with polyps: Presence of CRSwNP as confirmed by endoscopy or CT according to the European Position Paper on Rhinosinusitis and CRSwNP Guidelines)
* Group 3 - CRSwNP in absence of asthma:
* Presence of CRSwNP as confirmed by endoscopy or CT according to the European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps Guidelines
* Evidence of Type 2 inflammation: eosinophils \>= 250 cells/µl measured in the blood OR total IgE \>100 kU/L at the screening visit
* Absence of asthma and N-ERD
* Patients with a history of treatment with monoclonal antibodies for asthma or polyps will only be included if at least a wash out period of 5 half-lives or at least 3 months have passed
Exclusion Criteria:
* Pregnancy (as determined by ß-HCG test)
* Patients with severe anatomic variations or deviations that do not allow access to all areas in the nasal cavity
* Patients undergoing chronic oral corticosteroid therapy
* Patients with any other confounding underlying lung disorder including but not limited to:
* Bronchiectasis, chronic obstructive pulmonary disorder (COPD), pulmonary fibrosis, emphysema, primary ciliary dyskinesia
* Cystic fibrosis, any known parasitic infections, and lung cancer
* Patients with pulmonary conditions with symptoms of asthma and blood eosinophilia including but not limited to: Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA), allergic bronchopulmonary aspergillus, and hypereosinophilic syndrome
* A mental condition rendering the subject unable to understand the nature, scope, and possible consequences of the study
* Patients with clinically meaningful comorbidity as determined by the evaluating committee
* Patients with a history of exacerbation of chronic rhinosinusitis or asthma 4 weeks prior to any visit
* Intake of a burst of systemic corticosteroids 4 weeks prior to any visit.
* Immunosuppressive treatment (e.g. cyclosporine)
* Drug and alcohol abuses
* Current smoker
* Former smoker if stopped smoking \<6 months and/or has \>10 pack-years
Cohortes
Thérapie ou Intervention proposée
Cohortes
Nom
Condition médicale
Traitement
État du recrutement
Asthme T2-haut avec polypes nasaux
Donnée non disponible
FeNO > 25 ppB
Had either two times >= 250 eosinophils /µl measured in the blood OR one measurement of blood eosinophils >= 250 cells/µl (one of the two measurements at the screening visit) and/or one measurement of sputum eosinophils > 2% within the last 12 months
Presence of CRSwNP as confirmed by endoscopy or CT according to the European Position Paper on Rhinosinusitis and CRSwNP Guidelines)
Patients with a history of treatment with monoclonal antibodies for asthma or polyps will only be included if at least a washout period of 5 half-lives or at least 3 months have passed
Inconnu
Asthme T2-haut sans polypes nasaux
Donnée non disponible
FeNO > 25 ppB
Had either two times >= 250 eosinophils /µl measured in the blood OR one measurement of blood eosinophils >= 250 cells/µl (one of the two measurements at the screening visit) and/or one measurement of sputum eosinophils > 2% within the last 12 months
Absence of NP as confirmed by endoscopy or CT according to the European Position Paper on Rhinosinusitis and CRSwNP Guidelines)
Patients with a history of treatment with monoclonal antibodies for asthma or polyps will only be included if at least a washout period of 5 half-lives or at least 3 months have passed
Inconnu
CRSwNP en l'absence d'asthme
Donnée non disponible
Presence of CRSwNP as confirmed by endoscopy or CT according to the European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps Guidelines26
Evidence of Type 2 inflammation: blood eosinophils >= 250 cells/µl measured in the blood OR total IgE >100 kU/L26 at the screening visit
Absence of asthma and N-ERD
Patients with a history of treatment with monoclonal antibodies for asthma or polyps will only be included if at least a washout period of 5 half-lives or at least 3 months have passed
Inconnu
Asthme T2-haut avec polypes nasaux
État du recrutement
unknown
FeNO > 25 ppB
Had either two times >= 250 eosinophils /µl measured in the blood OR one measurement of blood eosinophils >= 250 cells/µl (one of the two measurements at the screening visit) and/or one measurement of sputum eosinophils > 2% within the last 12 months
Presence of CRSwNP as confirmed by endoscopy or CT according to the European Position Paper on Rhinosinusitis and CRSwNP Guidelines)
Patients with a history of treatment with monoclonal antibodies for asthma or polyps will only be included if at least a washout period of 5 half-lives or at least 3 months have passed
Asthme T2-haut sans polypes nasaux
État du recrutement
unknown
FeNO > 25 ppB
Had either two times >= 250 eosinophils /µl measured in the blood OR one measurement of blood eosinophils >= 250 cells/µl (one of the two measurements at the screening visit) and/or one measurement of sputum eosinophils > 2% within the last 12 months
Absence of NP as confirmed by endoscopy or CT according to the European Position Paper on Rhinosinusitis and CRSwNP Guidelines)
Patients with a history of treatment with monoclonal antibodies for asthma or polyps will only be included if at least a washout period of 5 half-lives or at least 3 months have passed
CRSwNP en l'absence d'asthme
État du recrutement
unknown
Presence of CRSwNP as confirmed by endoscopy or CT according to the European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps Guidelines26
Evidence of Type 2 inflammation: blood eosinophils >= 250 cells/µl measured in the blood OR total IgE >100 kU/L26 at the screening visit
Absence of asthma and N-ERD
Patients with a history of treatment with monoclonal antibodies for asthma or polyps will only be included if at least a washout period of 5 half-lives or at least 3 months have passed
Données à jour depuis :
31 octobre 2023
Description de l'étude
Description de l'étude
Résumé de l'étude
L'asthme et la rhinosinusite chronique (RSC) sont des maladies inflammatoires des voies respiratoires, l'asthme affectant la partie inférieure et la RSC, la partie supérieure. Théoriquement, ces parties sont corrélées comme si elles formaient un seul organe, nommé "voies respiratoires unies", ce qui signifie que si l'une est affectée par une condition quelconque, l'autre pourrait également être impactée. Cependant, cette relation n'a pas encore été décrite jusqu'aux niveaux cellulaire et moléculaire. En étudiant des patients qui ont (1) de l'asthme et une RSC avec polype nasal, (2) de l'asthme et une RSC sans polype nasal, et (3) juste une RSC avec polype nasal, nous visons à déterminer la corrélation entre les parties supérieure et inférieure des voies respiratoires. Au début, la caractérisation de la maladie sera déterminée par des critères cliniques établis, tels que la fonction pulmonaire, l'analyse sanguine pour la présence d'éosinophiles (un type de cellules blanches), et le score de polypes nasaux. Pour continuer, une analyse approfondie des échantillons de nez, d'oropharynx et de poumon aidera à obtenir des informations sur le profil inflammatoire et le microbiome local des trois différents groupes de patients à travers des essais moléculaires et cellulaires. Les résultats de cette étude aideront à décrire l'hypothèse des voies respiratoires unies, ce qui fournira une meilleure orientation pour le traitement médical de l'asthme et de la RSC avec ou sans polype, améliorant ainsi la qualité de vie des patients.
Source : traduction non-officielle opérée par intelligence artificielle
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Asthma and chronic rhinosinusitis (CRS) are inflammatory diseases of the respiratory tract, asthma from the lower part, and CRS, from the upper part. In theory, these parts are correlated as if they are one single organ, namely "united airways", which means that if one is affected by any condition, the other might be impacted as well. However, this relationship has not yet been described down to the cellular and molecular levels. By investigating patients that have (1) asthma and CRS with nasal polyp, (2) asthma and CRS without nasal polyp, and (3) just CRS with nasal polyp, we aim to determine the correlation of the upper and lower part of the respiratory tract. At first, the characterization of disease will be determined by established clinical criteria, such as lung function, blood analysis for the presence of eosinophils (a type of white cells), and nasal polyp score. To continue, in-depth analysis of nose, oropharynx, and lung samples will help gain information about the inflammatory profile and local microbiome of the three different groups of patients through molecular and cellular assays. The results of this study will help to describe the hypothesis of the united airways which will provide better guidance for medical treatment of asthma and CRS with or without polyp, thus improving the life quality of patients.
Contexte : L'asthme et la rhinosinusite chronique (CRS) sont des conditions inflammatoires des voies respiratoires. La prévalence de l'asthme - avec ses symptômes cardinaux que sont le sifflement, l'essoufflement, l'oppression thoracique et la toux - a augmenté au cours des dernières décennies, non seulement dans les pays industriels mais aussi dans les pays en développement. Par exemple, environ 8% de la population des États-Unis et 8,2% des Européens sont diagnostiqués avec de l'asthme. La rhinosinusite chronique, avec (CRSwNP) et sans polypes nasaux (CRSsNP), est une condition affectant jusqu'à 16% et 11% de la population américaine et européenne, respectivement. Les deux maladies, l'asthme et la CRS, peuvent gravement altérer la qualité de vie ainsi que la productivité et représentent donc un fardeau socio-économique immense.
Malgré la distinction du tractus respiratoire en voies aériennes supérieures et inférieures, les deux parties sont anatomiquement et immunologiquement liées. Cela a conduit au concept de "maladies des voies aériennes unies" supposant que les voies aériennes supérieures et inférieures forment un seul organe. Par conséquent, l'inflammation dans les voies aériennes supérieures affecte le tractus respiratoire inférieur et vice versa. Ce concept initialement décrit dans le contexte de la maladie respiratoire allergique peut également être étendu au lien entre les maladies sinonasales et les maladies des voies respiratoires inférieures. En conséquence, l'association entre l'asthme et la prévalence de la CRS a été clairement démontrée dans des études épidémiologiques : environ 20% des patients CRSsNP et environ 48% des patients CRSwNP souffrent d'asthme. Inversement, la polyposis nasale est détectée chez 19 à 25% des asthmatiques. Dans les cas d'asthme sévère, jusqu'à 54% des patients ont été signalés ayant des antécédents de polyposis nasale. Cependant, le mécanisme physiopathologique sous-jacent à l'association de l'asthme et de la CRS a été peu étudié jusqu'à présent.
Sur la base du profil inflammatoire prédominant, l'asthme peut être séparé en endotypes T2-haut et T2-bas. Ainsi, environ 60% des patients atteints d'asthme sévère présentent un profil T2-haut. L'image devient encore plus complexe concernant les classifications de la CRS. Phénotypiquement, nous distinguons entre CRSsNP et CRSwNP. Cependant, jusqu'à 10 endotypes différents de CRS peuvent être définis sur la base de différents marqueurs inflammatoires dans les polypes nasaux ou les sécrétions nasales. Les approches pour caractériser les endotypes décrivant des conditions impliquant à la fois l'asthme et la CRS ont à peine été faites jusqu'à présent.
Au niveau cellulaire et protéique, il semble que des concentrations plus élevées d'IgE spécifiques à l'entérotoxine de Staphylococcus, d'IgE totales et de protéine cationique des éosinophiles dans le tissu des polypes nasaux soient des indicateurs d'un risque plus élevé d'asthme. De plus, il a été observé que les patients atteints de CRS et d'asthme éosinophilique (tel que déterminé uniquement par les niveaux de FeNO) présentent un nombre élevé d'éosinophiles dans leurs polypes nasaux. Cette éosinophilie des polypes nasaux était associée à un phénotype d'asthme plus sévère ainsi qu'à des polypes plus gros et à un taux de récidive de polypes nasaux significativement plus élevé par rapport aux patients non éosinophiliques. Cependant, jusqu'à présent, aucune étude n'a enquêté sur le fait que les profils inflammatoires dans les polypes et les poumons asthmatiques correspondent et comment les profils inflammatoires des patients souffrant d'asthme avec ou sans polypes peuvent différer.
De nouvelles thérapies basées sur des anticorps ciblant les médiateurs de la réponse immunitaire de type 2 émergent constamment comme de nouvelles options de traitement pour les patients atteints de maladies chroniques des voies respiratoires sévères. Les anticorps thérapeutiques ciblant l'IgE ou les voies médiées par IL-4/IL-13, IL-5, ou le récepteur IL-5 sont actuellement autorisés pour le traitement de l'asthme mais ont également été utilisés avec succès pour traiter la CRSwNP dans une certaine mesure. À cet égard, des anticorps monoclonaux spécifiques anti-IgE (omalizumab) et anti-récepteur IL4α (dupilumab) ont récemment été autorisés pour le traitement des polypes nasaux et de la CRSwNP respectivement. Des anticorps ciblant des molécules plus en amont dans la cascade inflammatoire tels que TSLP ou IL-33 sont actuellement en développement. Des anticorps anti-TSLP ont montré des résultats prometteurs dans des essais cliniques incluant des patients souffrant d'asthme non contrôlé. Malgré le ciblage des voies moléculaires impliquées dans la pathogenèse des deux maladies, certains anticorps monoclonaux comme le reslizumab sont efficaces dans le traitement de l'asthme mais ne parviennent pas à améliorer significativement la polyposis nasale. Intéressamment, une analyse post-hoc des répondants a montré que le groupe de patients présentant des niveaux élevés de IL-5 dans les sécrétions nasales au départ s'est amélioré suite au traitement par reslizumab, tandis que les autres groupes de patients n'ont pas. Ces découvertes illustrent le besoin urgent de mieux comprendre le pathomécanisme et les liens potentiels sous-jacents aux deux maladies afin de choisir la thérapie appropriée pour le bon patient.
Rationale de l'étude Dans cette étude, nous visons à élucider les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à l'asthme T2-haut avec ou sans polyposis nasale. Par conséquent, nous prévoyons d'examiner minutieusement les patients asthmatiques T2-haut avec et sans polyposis nasale au niveau cellulaire et moléculaire et de les comparer aux patients souffrant de polypes éosinophiliques en l'absence d'asthme. Une analyse approfondie des échantillons de nez, d'oropharynx et de poumons fournira des informations sur les schémas inflammatoires au niveau des protéines et de l'ARNm, l'architecture tissulaire cellulaire dans les différents sous-types de maladies ainsi que la composition du microbiome. Cette étude pilote aidera à élucider les mécanismes pathologiques sous-jacents dans ces maladies des voies aériennes unies et, par conséquent, fournira une base pour de nouvelles approches thérapeutiques incluant des produits biologiques.
Objectifs de l'étude
Dans cette étude, nous prévoyons de :
évaluer le profil inflammatoire dans différentes sections des voies aériennes ;
évaluer l'endotype et le profil immunologique de la CRSwNP (le cas échéant) ;
déterminer la composition du microbiome dans le nez, l'oropharynx et les bronches chez les patients asthmatiques T2-haut avec ou sans CRSwNP, N-ERD comparés aux patients avec CRSwNP en l'absence d'asthme
Source : traduction non-officielle opérée par intelligence artificielle
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1. Background Both, asthma and chronic rhinosinusitis (CRS) are inflammatory conditions of the airways. The prevalence of asthma - with its cardinal symptoms wheezing, breathlessness, chest tightness, and coughing - has risen over the past decades not only in industrial but also in developing countries. For instance, about 8% of the United States' population and 8.2% of Europeans are diagnosed with asthma. Chronic rhinosinusitis with (CRSwNP) and without nasal polyps (CRSsNP) is a condition affecting up to 16% and 11% of the US and European population, respectively3. Both diseases, asthma and CRS, can severely impair quality of life as well as productivity and therefore embody an immense socioeconomic burden.
Despite the distinction of the respiratory tract in the upper and lower airways, both parts are anatomically and immunologically related. This led to the concept of "United airway diseases" assuming that upper and lower airways form a single organ. Consequently, inflammation in the upper affects the lower respiratory tract and vice versa. This concept initially described in the context of allergic respiratory disease can also be extended to the link between sinonasal and lower airway diseases. Accordingly, the association between asthma and CRS prevalence has been unambiguously shown in epidemiological studies: around 20% of CRSsNP patients and around 48% of CRSwNP patients suffer from asthma. Conversely, nasal polyposis is detected in 19 to 25% of asthmatics. In cases of severe asthma, even up to 54% of patients were reported to have a history of nasal polyposis. However, the pathophysiological mechanism underlying the association of asthma and CRS has been poorly investigated so far.
Based on the predominant inflammatory profile, asthma can be separated into T2-high and T2-low endotypes. Thereby, around 60% of severe asthma patients show a T2-high profile. The picture is becoming even more complex regarding classifications of CRS. Phenotypically we distinguish between CRSsNP and CRSwNP. However, up to 10 different endotypes of CRS can be defined based on various different inflammatory markers in nasal polyps or nasal secretions. Approaches to characterize endotypes describing conditions involving both asthma and CRS have barely been made so far.
On a cellular and protein level, it seems that higher concentrations of Staphylococcus enterotoxin-specific IgE, total IgE and eosinophil cationic protein in nasal polyp tissue are indicators for a higher risk of asthma. Furthermore, it was observed that patients with CRS and eosinophilic asthma (as determined by FeNO levels only) show high numbers of eosinophils in their nasal polyps. This nasal polyp eosinophilia was associated with a more severe asthma phenotype as well as larger polyps and a significantly higher nasal polyp recurrence rate compared to non-eosinophilic patients. However, up to this point, no study investigated whether inflammatory profiles in polyps and asthmatic lungs correspond and how inflammatory profiles of patients suffering from asthma with or without polyps may differ.
Novel antibody-based therapies targeting mediators of type 2 immune response are constantly emerging as new treatment options for patients with severe chronic airway diseases. Therapeutic antibodies targeting IgE or IL-4/IL-13, IL-5, or IL-5 receptor-mediated pathways are currently licensed for the treatment of asthma but have also successfully been used to treat CRSwNP to some extent. In this respect, anti-IgE (omalizumab) and anti-IL4α receptor (dupilumab) specific monoclonal antibodies have recently been licensed for the treatment of nasal polyps and CRSwNP respectively. Antibodies targeting molecules further upstream in the inflammatory cascade such as TSLP or IL-33 are currently under development. Anti-TSLP antibodies showed first promising results in clinical trials including patients suffering from uncontrolled asthma. Despite targeting molecular pathways involved in the pathogenesis of both diseases, some monoclonal antibodies such as reslizumab are effective in treating asthma but fail to significantly ameliorate nasal polyposis. Interestingly, a post-hoc responder analysis showed that the group of patients with high baseline IL-5 levels in nasal secretions improved upon reslizumab treatment, while the other patient groups did not. These findings illustrate the urgent need to better understand the pathomechanism and potential links underlying both diseases in order to choose the right therapy for the right patient.
2. Study rationale In this study, we aim to unravel the pathophysiological mechanisms underlying T2-high asthma with or without nasal polyposis. Therefore, we plan to thoroughly examine T2-high asthmatic patients with and without nasal polyposis at the cellular and molecular level and compare them to patients suffering from eosinophilic polyps in the absence of asthma. Deep analysis of nose, oropharynx, and lung samples will yield information on inflammatory patterns at protein and mRNA level, cellular tissue architecture in the different disease subtypes as well as microbiome composition. This pilot study will help to unravel underlying pathomechanisms in these united airway diseases and, therefore, provide a rationale for new therapy approaches including biologicals.
3. Study objectives
In this study we plan to:
* evaluate the inflammatory profile in different sections of the airways;
* evaluate the endotype and immunological profile of CRSwNP (when applicable);
* determine the microbiome composition in nose, oropharynx, and bronchi in T2-high asthmatic patients with and without CRSwNP, N-ERD compared to patients with CRSwNP in absence of asthma
