Condition médicale (spécialité visée)
Choix aire thérapeutique
Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
Homologous Recombination Deficiency (HRD)
Profil des participants
Limites d'âge
Sexe(s) des participants
TOUT
Critères de sélection
Critères d'inclusion
Critères d'inclusion :
1. C'est un essai de maintenance au platine, soit en première ligne, soit en deuxième ligne.
Les participants doivent avoir une maladie stable ou répondant au traitement actuel au platine en première ligne ou en deuxième ligne pour une maladie métastatique.
2. Patients de sexe masculin ou féminin avec un adénocarcinome du pancréas métastatique ou un carcinome acinaire cytologiquement ou histologiquement confirmé avec des altérations géniques de recombinaison homologue ou une sensibilité au platine.
Les patients seront assignés à des cohortes basées sur leurs altérations génétiques et leur réponse clinique.
La stratification des patients dans différentes cohortes sera dans l'ordre de plus canonique des gènes de recombinaison homologue (gène HR). Par exemple, les patients qui répondent aux critères pour les Cohortes A et B seront assignés à la Cohorte A, pas B. Les cohortes seront définies comme suit par NGS approuvé par CLIA ou MSK-IMPACT Partie A ou C :
* Cohorte A : Patients avec des altérations pathogènes germinales ou somatiques de 3 gènes HR principaux (BRCA1/2, ou PALB2) qui ont une maladie stable ou répondant au traitement au platine en première ligne ou en deuxième ligne lors de deux évaluations d'imagerie consécutives sur au moins 4 mois ou 16 semaines sont éligibles pour l'inclusion dans la Cohorte A.
* Cohorte B : Patients avec des altérations somatiques pathogènes ou germinales non principales de 15 gènes HR (ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51, RAD51C, RTEL1) qui ont une maladie stable ou répondant au traitement au platine en première ligne ou en deuxième ligne lors de deux évaluations d'imagerie consécutives sur au moins 4 mois sont éligibles pour l'inclusion dans la Cohorte B.
* Cohorte C : Patients sans aucune des altérations des gènes HR mentionnées dans les Cohortes A et B qui ont une sensibilité au platine, définie comme une réponse partielle (PR) ou une réponse complète (CR) pour la meilleure réponse globale (BOR) pendant au moins 4 mois de thérapie à base de platine. Les variants d'importance inconnue des gènes HR candidats des Cohortes A ou B seront éligibles pour la Cohorte C s'ils répondent au critère de réponse partielle au platine.
* Les variants d'importance inconnue (VUS) ou les polymorphismes bénins des 17 gènes HR ci-dessus des Cohortes A et B sont considérés comme non pathogènes et seront exclus de la cohorte A ou B. Cependant, si le participant démontre une sensibilité au platine, le patient peut être considéré comme éligible pour la Cohorte C.
3. Une récidive après une chirurgie curative est éligible si la récidive est > 6 mois après la dernière date de thérapie adjuvante et le participant a au moins une maladie stable ou répondant au traitement au platine et répond aux critères génomiques ci-dessus ou à la sensibilité au platine.
4. Statut de performance du groupe coopératif de l'Est (ECOG) 0-2.
5. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude comme défini ci-dessous :
* Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/μL
* Hémoglobine ≥9.0 g/dL ou ≥5.6 mmol/L
* Plaquettes ≥100 000/μL
* Bilirubine totale ≤ 2 × ULN
* AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN (≤5 × ULN en cas de métastases hépatiques)
* Créatinine ≤2 × ULN
6. Les patients avec une maladie mesurable et/ou une maladie non mesurable ou sans preuve de maladie évaluée au départ par CT (ou IRM lorsque CT est contre-indiqué) sont éligibles.
7. Ménopausée ou preuve du statut de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse négatif dans les urines ou le sérum. La ménopause est définie comme :
* Aménorrhée pendant 1 an ou plus suite à l'arrêt des traitements hormonaux exogènes
* Niveaux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la gamme postménopausique pour les femmes de moins de 50 ans
* Ovariectomie induite par radiation avec dernières menstruations >1 an auparavant
* Ménopause induite par chimiothérapie avec >1 an d'intervalle depuis les dernières menstruations
* Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
Critères d'exclusion :
1. Progression de la maladie sous traitement de première ligne ou de deuxième ligne au platine pour PDAC métastatique ou carcinome acinaire.
2. Patients avec un deuxième cancer primaire (ou plus), EXCEPTIONS : cancer de la peau non mélanome adéquatement traité, cancer in situ du col de l'utérus curativement traité, Carcinome Ductal In Situ (DCIS), cancers de stade 1 ou lymphomes de bas grade curativement traités, sans preuve de maladie, et ne nécessitant aucun traitement actif avant l'entrée dans l'étude sont éligibles
3. ECG au repos avec QTC ≥ 450 msec détecté à 2 points ou plus dans une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long. Si l'ECG montre un QTC ≥ 450 msec, le patient sera éligible uniquement si l'ECG répété montre un QTC ≤ 450 msec.
4. Patients avec un syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou avec des caractéristiques suggérant un MDS/LMA.
5. Transplantation de moelle osseuse allogénique antérieure.
6. Patients avec des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un examen pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas requis pour l'éligibilité. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que les stéroïdes ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement et que la dose de stéroïdes est < 10 mg/jour. Patients avec compression médullaire à moins qu'ils ne soient considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et preuve de maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
7. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients avec des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
8. Diagnostic d'immunodéficience ou recevant un traitement stéroïdien systémique chronique (à des doses dépassant 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
9. Patients immunodéprimés, par exemple, patients qui sont connus pour être sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
10. Patients avec une hépatite active connue (c'est-à-dire l'hépatite B ou C).
1. Le virus de l'hépatite B actif (VHB) est défini par un résultat positif connu de l'antigène de surface du VHB (HBsAg). Les patients avec une infection par le VHB passée ou résolue (définie par la présence d'anticorps contre le noyau du VHB et l'absence d'HBsAg) sont éligibles.
2. Les patients positifs pour l'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles uniquement si la réaction en chaîne de la polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
3. A un antécédent connu de tuberculose active (Bacille de Koch).
11. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib.
12. Tout traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1, ou anti-PD-L2.
13. A reçu un traitement systémique 2 semaines avant le début du traitement
14. Les patients avec des agents expérimentaux récents ne sont pas éligibles à moins que au moins 2 semaines ou 5 demi-vies de l'agent expérimental avant la première dose du traitement à l'étude ne soient écoulées.
15. Vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude et pendant la participation à l'étude ne sont pas permis. Les exemples de vaccins vivants comprennent, mais ne sont pas limités à, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, BCG et typhoïde. Les vaccins antigrippaux saisonniers par injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux par voie nasale (par exemple, FluMist®) sont des vaccins atténués vivants et ne sont pas autorisés.
16. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années n'est pas permise (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Le traitement de remplacement (par exemple, thyroxine, insuline ou thérapie de remplacement corticostéroïde physiologique pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
17. La radiothérapie palliative doit avoir été complétée 14 jours ou plus avant le Cycle 1 Jour 1.
18. Si le participant a subi une chirurgie majeure dans les 4 semaines avant le dépistage, il doit s'être suffisamment rétabli de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.
19. Les participants doivent s'être rétablis de tous les événements indésirables dus aux thérapies précédentes à ≤Grade 1 ou au niveau de base. Les participants avec une neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles. Les participants avec une alopécie ≤Grade 2 peuvent également être éligibles.
20. Utilisation concomitante d'inhibiteurs connus puissants du CYP3A (par exemple, itraconazole, telithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés avec ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de lavage requise avant de commencer est de 2 semaines.
21. Utilisation concomitante d'inducteurs connus puissants (par exemple, phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou d'inducteurs modérés du CYP3A (par exemple, bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de lavage requise avant de commencer est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
Inclusion Criteria:
1. This is an on-platinum maintenance trial either in a first-line or second-line setting.
Participants must have either stable disease or responding disease on current first-line or second-line platinum treatment for metastatic disease.
2. Male or female patients with cytologically or histologically confirmed metastatic pancreas adenocarcinoma or acinar cell carcinoma with homologous recombination gene alterations or platinum sensitivity.
Patients will be assigned to cohorts based on their genetic alterations and clinical response.
Patient stratification to different Cohorts will be in the order of more canonical homologous recombination-gene (HR-gene) order. For example, patients who meet criteria for both A and B Cohorts, they will be assigned to Cohort A, not B. Cohorts will be defined as following by CLIA-approved NGS or MSK-IMPACT Part A or C:
* Cohort A: Patients with either pathogenic germline or somatic alterations of 3 core HR-genes (BRCA1/2, or PALB2) who have stable or responding disease on first-line or second-line platinum therapy in two consecutive imaging assessments over at least 4 months or 16 weeks are eligible for inclusion in Cohort A.
* Cohort B: Patients with either pathogenic somatic or germline non-core 15 HR-gene alterations (ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51, RAD51C, RTEL1) who have stable or responding disease on first-line or second-line platinum therapy in two consecutive imaging assessments over at least 4 months are eligible for inclusion in Cohort B.
* Cohort C: Patients without any of the above HR-gene alterations included in Cohort A and B who have platinum-sensitivity, which is defined as a partial response (PR) or complete response (CR) for the best overall response (BOR) during at least 4 months on platinum-based therapy. Variants of unknown significance of candidate HR-genes from Cohort A or B will be eligible for Cohort C if they meet the partial response to platinum criterion.
* Variants of unknown significance (VUS) or benign polymorphisms of above 17 HR-genes from Cohort A and B are considered non-pathogenic and will be excluded from cohort A or B. However, if the participant demonstrates platinum sensitivity, patient can be considered eligible for Cohort C.
3. A recurrence after curative surgery is eligible if the recurrence is \> 6 months after the last date of adjuvant therapy and the participant has at least stable or responding disease on platinum therapy and meet the above genomic or platinum sensitivity criteria.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-2 .
5. Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 28 days prior to administration of study treatment as defined as below:
* Absolute neutrophil count (ANC) ≥1500/μL
* Hemoglobin ≥9.0 g/dL or ≥5.6 mmol/La
* Platelets ≥100 000/μL
* Total bilirubin ≤ 2 × ULN
* AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN (≤5 × ULN for if liver metastases)
* Creatinine ≤2 × ULN
6. Patients with measurable disease and/or non-measurable or no evidence of disease assessed at baseline by CT (or MRI where CT is contraindicated) are eligible.
7. Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test. Postmenopausal is defined as:
* Amenorrhoeic for 1 year or more following cessation of exogenous hormonal treatments
* Luteinizing hormone (LH) and Follicle stimulating hormone (FSH) levels in the postmenopausal range for women under 50
* Radiation-induced oophorectomy with last menses \>1 year ago
* Chemotherapy-induced menopause with \>1-year interval since last menses
* Surgical sterilization (bilateral oophorectomy or hysterectomy)
Exclusion Criteria:
1. Disease progression on either a first-line or the second-line platinum for metastatic PDAC or acinar cell carcinoma.
2. Patients with a second (or more) primary cancer, EXCEPTIONS: adequately treated nonmelanoma skin cancer, curatively treated in-situ cancer of the cervix, Ductal Carcinoma in Situ (DCIS), stage 1 cancers or low grade lymphomas curatively treated, without evidence of disease, and not requiring any active treatment prior to study entry are eligible
3. Resting EKG with QTC ≥ 450 msec detected on 2 or more time points within a 24-hour period or family history of long QT syndrome. If EKG demonstrates QTC ≥ 450 msec, patient will only be eligible if repeat EKG demonstrates QTC ≤ 450 msec.
4. Patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia or with features suggestive of MDS/AML.
5. Previous allogeneic bone marrow transplant.
6. Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases. A scan to confirm the absence of brain metastases is not required for eligibility. The patient can receive a stable dose of corticosteroids before and during the study as long as the steroids were started at least 4 weeks prior to treatment and the steroid dose is \< 10 mg/day. Patients with spinal cord compression unless considered to have received definitive treatment for this and evidence of clinically stable disease for 28 days.
7. Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
8. A diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study drug.
9. Immunocompromised patients, e.g., patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV).
10. Patients with known active hepatitis (i.e. Hepatitis B or C).
1. Active hepatitis B virus (HBV) is defined by a known positive HBV surface antigen (HBsAg) result. Patients with a past or resolved HBV infection (defined as the presence of hepatitis B core antibody and absence of HBsAg) are eligible.
2. Patients positive for hepatitis C virus (HCV) antibody are eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA.
3. Has a known history of active TB (Bacillus tuberculosis).
11. Any prior treatment with any PARP inhibitor, including olaparib.
12. Any previous treatment with any anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent.
13. Has received systemic therapy 2 weeks prior to starting treatment
14. Patients with any recent investigational agents are not eligible unless at least 2 weeks or 5 half-lives of investigational agent prior to the first dose of study treatment have passed.
15. Live vaccines within 30 days prior to the first dose of study treatment and while participating in the study are not permitted. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster, yellow fever, rabies, BCG, and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (e.g., FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed.
16. Active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years is not permitted (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
17. Palliative radiotherapy must have been completed 14 or more days before Cycle 1 Day 1.
18. If participant received major surgery within 4 weeks before screening, they must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting study treatment.
19. Participants must have recovered from all AEs due to previous therapies to ≤Grade 1 or baseline. Participants with ≤Grade 2 neuropathy may be eligible. Participants with ≤Grade 2 alopecia may be eligible as well.
20. Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors (e.g. itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate CYP3A inhibitors (e.g. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil). The required washout period prior to starting is 2 weeks.
21. Concomitant use of known strong (e.g. phenobarbital, enzalutamide, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine and St John's Wort) or moderate CYP3A inducers (e.g. bosentan, efavirenz, modafinil). The required washout period prior to starting is 5 weeks for enzalutamide or phenobarbital and 3 weeks for other agents.