Condition médicale (spécialité visée)
Profil des participants
Sexe(s) des participants
TOUT
Critères de sélection
Critères d'inclusion
Critères d'inclusion :
Les participants éligibles à l'inclusion dans l'étude doivent répondre à tous les critères d'inclusion dans les 28 jours suivant la randomisation dans l'étude.
* Signer et dater les formulaires de consentement éclairé de dépistage des tissus et principal, avant le début de toute procédure de qualification spécifique à l'étude.
* Adultes ≥18 ans ou l'âge adulte légal minimum (selon le plus élevé) au moment du consentement éclairé.
* NSCLC non squameux histologiquement documenté répondant à tous les critères suivants (Note : les sujets avec une histologie squameuse étaient éligibles avant la version 5.0 du protocole. Après la version 5.0 du protocole, les sujets avec une histologie squameuse ne sont pas éligibles. Les sujets avec une histologie mixte, y compris ceux avec une composante squameuse, restent éligibles à l'étude même après la version 5.0 du protocole) :
1. Maladie de stade IIIB ou IIIC et non candidats à une résection chirurgicale ou à une chimioradiothérapie définitive, ou maladie NSCLC de stade IV au moment de la randomisation (selon le Comité Conjoint Américain sur le Cancer, Huitième Édition). Les participants avec un NSCLC de stade précoce qui ont rechuté doivent être reclassés pendant le dépistage pour assurer leur éligibilité à l'étude.
2. Résultats négatifs documentés des tests pour les altérations génomiques actionnables du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), de la kinase lymphome (ALK) et du proto-oncogène1 (ROS1) basés sur l'analyse du tissu tumoral. Si les résultats des tests pour EGFR, ALK et ROS1 ne sont pas disponibles, les sujets doivent subir des tests effectués localement pour ces altérations génomiques.
3. Aucune AGA connue dans le récepteur de la tyrosine kinase neurotrophique (NTRK), le proto-oncogène B-raf (BRAF), réarrangé lors de la transfection (RET), le facteur de transition épithélio-mésenchymateuse (MET) ou d'autres kinases conductrices actionnables avec des thérapies approuvées localement. (Les tests pour les altérations génomiques autres que EGFR, ALK et ROS1 ne sont pas requis avant la randomisation). Les sujets dont les tumeurs abritent des mutations KRAS sont éligibles pour l'étude.
* A fourni un échantillon de tissu tumoral fixé au formol pour la mesure de l'expression de la protéine 2 de surface cellulaire trophoblastique (TROP2) et pour l'évaluation d'autres biomarqueurs exploratoires.
* La tumeur a une forte expression du récepteur de la mort programmée-1 (PD-L1) (TPS ≥50%) déterminée par l'immunohistochimie PD-L1 (IHC) assay 22C3 pharmDx par test central (minimum de 6 lames).
* A une période de washout de traitement adéquate avant le cycle 1 jour 1.
* Maladie mesurable basée sur l'évaluation d'imagerie locale utilisant RECIST Version 1.1.
* A une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥50% soit par un échocardiogramme (ECHO) ou un scan d'acquisition multigated (MUGA) dans les 28 jours avant la randomisation.
* Statut de performance du Groupe Coopératif de l'Est (ECOG) de 0 ou 1 lors du dépistage.
* A une espérance de vie d'au moins 3 mois.
* Fonction de la moelle osseuse adéquate dans les 7 jours avant la randomisation.
Critères d'exclusion :
* A reçu un traitement systémique antérieur pour NSCLC avancé ou métastatique.
* A reçu un traitement antérieur pour NSCLC avec l'un des suivants, y compris dans le cadre adjuvant/néoadjuvant :
1. Tout agent, y compris un conjugué anticorps-médicament, contenant un agent chimiothérapeutique ciblant la topoisomérase I.
2. Thérapie ciblée TROP2.
3. Tout agent anti-récepteur de la mort programmée-1 (PD-1), anti-PD-L1, ou anti-ligand 2 PD (L2) ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur T-cell stimulant ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX40, CD137).
4. Tout autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire. Les participants qui ont reçu un traitement adjuvant ou néoadjuvant AUTRE que ceux listés ci-dessus, sont éligibles si le traitement adjuvant/néoadjuvant a été complété au moins 6 mois avant le diagnostic de maladie avancée/métastatique.
* A une compression médullaire ou des métastases cérébrales actives et non traitées et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants avec des métastases cérébrales précédemment traitées et qui sont asymptomatiques peuvent participer à condition qu'ils soient stables sur le plan radiologique.
* A reçu une radiothérapie \< 4 semaines avant le début de l'intervention de l'étude ou plus de 30 Gy (unité de dose de radiation ionisante dans le système international d'unités) au poumon dans les 6 mois du cycle 1 jour 1.
* Antécédents d'une autre malignité primaire (au-delà du NSCLC) sauf pour :
1. Malignité traitée avec intention curative et sans maladie active connue ≥3 ans avant la première dose du traitement de l'étude et à faible risque potentiel de récidive.
2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna adéquatement traité sans preuve de maladie.
3. Carcinome in situ adéquatement traité sans preuve de maladie.
4. Participants avec un historique de cancer de la prostate (stade tumeur/node/métastase) de stade ≤T2cN0M0 sans récidive biochimique ou progression et qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas jugés nécessiter une intervention active.
* A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (ILD)/pneumonite non infectieuse (y compris la pneumonite radique) qui a nécessité des stéroïdes, présente actuellement une ILD/pneumonite, ou où une ILD/pneumonite suspectée ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.
* Compromis pulmonaire cliniquement sévère, tel que jugé par l'investigateur, résultant de maladies pulmonaires intercurrentes incluant, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent, ou toute maladie auto-immune, trouble du tissu conjonctif ou trouble inflammatoire avec implication pulmonaire ou pneumonectomie complète antérieure.
* Maladie cardiovasculaire incontrôlée ou significative, incluant:
1. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque utilisant la formule de Fridericia (QTcF) \>470 ms quel que soit le sexe (basé sur la moyenne des déterminations de l'électrocardiogramme à 12 dérivations lors du dépistage).
2. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation.
3. Angine de poitrine non contrôlée dans les 6 mois précédant la randomisation.
4. FEVG \<50% par ECHO ou scan MUGA dans les 28 jours avant la randomisation.
5. Insuffisance cardiaque congestive de classe 2 à 4 de l'Association Cardiaque de New York (CHF) lors du dépistage.
6. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique au repos \>180 mmHg ou pression artérielle diastolique \>110 mmHg) dans les 28 jours avant la randomisation.
Les participants ayant des antécédents de CHF de classe 2 à 4 avant le dépistage, doivent être revenus à la classe 1 CHF et avoir une FEVG ≥50% (par ECHO ou scan MUGA dans les 28 jours avant la randomisation) pour être éligibles.
* Maladie cornéenne cliniquement significative.
* A reçu un vaccin vivant ou un vaccin atténué vivant (les vaccins à acide ribonucléique messager et les vaccins adénoviraux à réplication incompétente ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première dose du médicament de l'étude. Pour tout participant recevant un vaccin contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV2) approuvé, veuillez suivre l'étiquette du vaccin et/ou les directives locales.
* Maladie auto-immune active, connue ou suspectée (a une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années).
* A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit un traitement systémique chronique par stéroïdes (à une posologie \>10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive ≤7 jours avant la première dose du médicament de l'étude.
* A une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non bien contrôlée.
* A une hépatite active ou une hépatite B non contrôlée ou une infection par l'hépatite C active.
* A une infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques par voie IV.
* A eu une greffe de tissu/allogène d'organe solide.
* A des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères soit au médicament soit aux ingrédients inactifs (y compris mais non limité à polysorbate 80) de Dato-DXd ou de pembrolizumab.
Inclusion Criteria:
Participants eligible for inclusion in the study must meet all inclusion criteria within 28 days of randomization into the study.
* Sign and date the Tissue Screening and Main Informed Consent Forms, prior to the start of any study-specific qualification procedures.
* Adults ≥18 years or the minimum legal adult age (whichever is greater) at the time of informed consent.
* Histologically documented non-squamous NSCLC that meets all of the following criteria (Note: Subjects with squamous histology were eligible prior to Protocol Version 5.0. After Protocol Version 5.0, subjects with squamous histology are not eligible. Subjects with mixed histology, including those with a squamous component, remain eligible the study even after Protocol Version 5.0):
1. Stage IIIB or IIIC disease and not candidates for surgical resection or definitive chemoradiation, or Stage IV NSCLC disease at the time of randomization (based on the American Joint Committee on Cancer, Eighth Edition). Participants with early-stage NSCLC who have relapsed should be restaged during screening to ensure their eligibility for the study.
2. Documented negative test results for epidermal growth factor receptor (EGFR), lymphoma kinase (ALK), and proto-oncogene1 (ROS1) actionable genomic alterations (AGAs) based on analysis of tumor tissue. If test results for EGFR, ALK, and ROS1 are not available, subjects are required to undergo testing performed locally for these genomic alterations.
3. No known AGAs in neurotrophic tyrosine receptor kinase (NTRK), proto-oncogene B-raf (BRAF), rearranged during transfection (RET), mesenchymal-epithelial transition factor (MET), or other actionable driver kinases with locally approved therapies. (Testing for genomic alterations besides EGFR, ALK, and ROS1 is not required prior to randomization). Subjects whose tumors harbor KRAS mutations are eligible for the study.
* Has provided a formalin-fixed tumor tissue sample for the measurement of trophoblast cell surface protein 2 (TROP2) protein expression and for the assessment of other exploratory biomarkers.
* Tumor has high programmed death receptor-1 (PD-L1) expression (TPS ≥50%) as determined by PD-L1 immunohistochemistry (IHC) 22C3 pharmDx assay by central testing (minimum of 6 slides).
* Has an adequate treatment washout period before Cycle 1 Day 1.
* Measurable disease based on local imaging assessment using RECIST Version 1.1.
* Has left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥50% by either an echocardiogram (ECHO) or multigated acquisition scan (MUGA) within 28 days before randomization.
* Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1 at screening.
* Has a life expectancy of at least 3 months.
* Adequate bone marrow function within 7 days before randomization.
Exclusion Criteria:
* Has received prior systemic treatment for advanced or metastatic NSCLC.
* Has received prior treatment for NSCLC with any of the following, including in the adjuvant/neoadjuvant setting:
1. Any agent, including an antibody-drug conjugate, containing a chemotherapeutic agent targeting topoisomerase I.
2. TROP2-targeted therapy.
3. Any anti-programmed death receptor-1 (PD-1), anti-PD-L1, or anti-PD-ligand 2 (L2) agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX40, CD137).
4. Any other immune checkpoint inhibitors. Participants who received adjuvant or neoadjuvant therapy OTHER than those listed above, are eligible if the adjuvant/neoadjuvant therapy was completed at least 6 months prior to the diagnosis of advanced/metastatic disease.
* Has spinal cord compression or active and untreated central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases and who are asymptomatic may participate provided they are radiologically stable.
* Has received prior radiotherapy \< 4 weeks of start of study intervention or more than 30 Gy (unit of ionizing radiation dose in the International System of Units) to the lung within 6 months of Cycle 1 Day 1.
* History of another primary malignancy (beyond NSCLC) except for:
1. Malignancy treated with curative intent and with no known active disease ≥3 years before the first dose of study treatment and of low potential risk for recurrence.
2. Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease.
3. Adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease.
4. Participants with a history of prostate cancer (tumor/node/metastasis stage) of Stage ≤T2cN0M0 without biochemical recurrence or progression and who in the opinion of the Investigator are not deemed to require active intervention.
* Has a history of (non-infectious) interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis including radiation pneumonitis that required steroids, has current ILD/pneumonitis, or where suspected ILD/pneumonitis cannot be ruled out by imaging at screening.
* Clinically severe pulmonary compromise, as judged by the investigator, resulting from intercurrent pulmonary illnesses including, but not limited to, any underlying pulmonary disorder, or any autoimmune, connective tissue or inflammatory disorders with pulmonary involvement or prior complete pneumonectomy.
* Uncontrolled or significant cardiovascular disease, including:
1. Mean QT interval corrected for heart rate using Fridericia's formula (QTcF) interval \>470 ms regardless of sex (based on the average of the 12-lead electrocardiogram determination at screening).
2. Myocardial infarction within 6 months prior to randomization.
3. Uncontrolled angina pectoris within 6 months prior to randomization.
4. LVEF \<50% by ECHO or MUGA scan within 28 days before randomization.
5. New York Heart Association Class 2 to 4 congestive heart failure (CHF) at screening.
6. Uncontrolled hypertension (resting systolic blood pressure \>180 mmHg or diastolic blood pressure \>110 mmHg) within 28 days before randomization.
Participants with a history of Class 2 to 4 CHF prior to screening, must have returned to Class 1 CHF and have LVEF ≥50% (by either an ECHO or MUGA scan within 28 days before randomization) in order to be eligible.
* Clinically significant corneal disease.
* Has received a live vaccine or live-attenuated vaccine (messenger ribonucleic acid and replication-incompetent adenoviral vaccines are not considered attenuated live vaccines) within 30 days prior to the first dose of study drug. For any participant receiving an approved severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV2) vaccine, please follow the vaccine label and/or local guidance.
* Active, known, or suspected autoimmune disease (has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years).
* Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosage \>10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy ≤7 days prior to the first dose of study drug.
* Has known human immunodeficiency virus (HIV) infection that is not well controlled.
* Has an active hepatitis or uncontrolled hepatitis B or active hepatitis C infection.
* Has an uncontrolled infection requiring IV antibiotics, antivirals, or antifungals.
* Had an allogeneic tissue/solid organ transplant.
* Has a history of severe hypersensitivity reactions to either the drug or inactive ingredients (including but not limited to polysorbate 80) of Dato-DXd or pembrolizumab.