Condition médicale (spécialité visée)
Choix aire thérapeutique
Cancérologie / Radio-oncologie/ tumeurs solides
Stades de cancer
Réfractaire
Récurrent
Autre
Diagnostic suite à la chirurgie
Biomarqueur
Autre
p-STAT 3
p-ERK1/2
Profil des participants
Sexe(s) des participants
Hommes
Femmes
Aptitude des participants
Majeurs aptes
Mineurs
Critères de sélection
Critères d'inclusion
Critères d'inclusion:
1. Âge: Les patients doivent avoir ≥ 12 mois et ≤ 25 ans au moment de l'inscription à l'étude.
2. Diagnostic: Patients atteints d'un craniopharyngiome adamantoïde (ACP) confirmé histologiquement. La confirmation histologique de l'ACP peut être faite sur une tumeur solide ou, si aucune tumeur solide ne peut être obtenue en toute sécurité, sur du liquide cystique avec des caractéristiques classiques d'ACP, c'est-à-dire un liquide épais, riche en cholestérol, brun verdâtre dans le contexte de caractéristiques d'imagerie compatibles avec un craniopharyngiome, y compris une masse lobulée, kystique/solide avec des calcifications qui prend son origine dans la région sellaire/suprasellaire.
3. Statut de la maladie: Les patients doivent avoir une maladie mesurable.
* Strate 1: Patients avec un ACP progressif ou récurrent démontrant une récurrence kystique et/ou solide ou une progression au moins 6 mois après la fin de la radiothérapie
* Strate 2: Patients avec un ACP mesurable ayant subi une chirurgie mais n'ayant PAS encore subi d'irradiation (mais ayant peut-être reçu une thérapie systémique ou intrakystique antérieure). Une maladie progressive est autorisée mais non requise.
4. Niveau de performance: Karnofsky ≥ 50% pour les patients >16 ans et Lansky ≥ 50 pour les patients ≤ 16 ans (Voir Annexe I). Note: Les déficits neurologiques chez les patients atteints de tumeurs du SNC doivent avoir été stables pendant au moins 7 jours avant l'inscription à l'étude. Les patients qui ne peuvent pas marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont assis dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.
5. Thérapie antérieure: Les patients doivent s'être rétablis ou stabilisés des effets toxiques aigus des traitements précédents
* Biologique (agent anti-néoplasique): Au moins 7 jours doivent s'être écoulés après la dernière dose (systémique ou intrakystique) d'un agent biologique. Pour les agents ayant des événements indésirables connus survenant au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà du moment où les événements indésirables sont connus pour se produire. La durée de cet intervalle doit être discutée avec le président de l'étude
* Immunothérapie: Au moins 42 jours après la fin de tout type d'immunothérapie systémique, par exemple les vaccins contre les tumeurs.
* Anticorps monoclonaux: Au moins 21 jours après la dernière dose d'un anticorps monoclonal.
* Radiothérapie: Les patients doivent avoir reçu leur dernière fraction (irradiation focale ou hypofractionnée) de: a) Irradiation focale > 6 mois avant l'inscription et b) Aucune irradiation craniospinale antérieure n'est autorisée.
* Corticostéroïdes: Les patients recevant de la dexaméthasone doivent être sous une dose stable ou décroissante depuis au moins 1 semaine avant l'inscription
* Thérapie systémique myélosuppressive: Au moins 21 jours doivent s'être écoulés après la dernière thérapie myélosuppressive systémique.
* Chirurgie: Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées depuis la chirurgie.
6. Exigences de la fonction des organes
Fonction de la moelle osseuse adéquate définie comme suit:
* Numération absolue des neutrophiles périphériques (ANC) ≥1000/mm3
* Numération plaquettaire ≥100 000/mm3 (indépendante de la transfusion, c'est-à-dire ne recevant pas de transfusions de plaquettes depuis au moins 7 jours avant l'inscription)
* Hémoglobine >8 g/dL (peut être transfusée)
Fonction rénale adéquate définie comme suit:
* Clairance de la créatinine ou TFG au radioisotope > 70 ml/min/1,73 m2 ou
* Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) comme suit:
1. à < 2 ans: créatinine sérique maximale 0,6 mg/dL pour les hommes et les femmes. 2 à < 6 ans: créatinine sérique maximale 0,8 mg/dL pour les hommes et les femmes. 6 à < 10 ans: créatinine sérique maximale 1,0 mg/dL pour les hommes et les femmes. 10 à < 13 ans: créatinine sérique maximale 1,2 mg/dL pour les hommes et les femmes. 13 à < 16 ans: créatinine sérique maximale 1,5 mg/dL pour les hommes et 1,4 mg/dL pour les femmes. ≥ 16 ans: créatinine sérique maximale 1,7 mg/dL pour les hommes et 1,4 mg/dL pour les femmes.
Fonction hépatique adéquate définie comme suit:
* Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale de l'établissement
* AST (SGOT) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale de l'établissement
* ALT (SGPT) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale de l'établissement
Fonction cardiaque adéquate définie comme suit:
* Fraction d'éjection ventriculaire gauche supérieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement par échocardiogramme
* QTc ≤ 480 msec (par la formule de Bazett)
Fonction neurologique adéquate définie comme suit:
* Les patients présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables depuis au moins 1 semaine avant l'inscription.
* Les patients atteints de troubles convulsifs actuels peuvent être inscrits si les convulsions sont bien contrôlées par des thérapies anticonvulsivantes.
7. Consentement éclairé: Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légaux doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives de l'établissement
Critères d'exclusion:
1. Grossesse ou Allaitement: Les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas incluses dans cette étude en raison des risques inconnus d'événements indésirables fœtaux et tératogènes tels qu'observés dans les études sur les animaux/les humains. Des tests de grossesse doivent être effectués chez les filles post-ménarchiques. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins d'avoir accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant au moins 90 jours après l'arrêt du médicament pour les femmes et au moins 60 jours pour les hommes. Pour les femmes en âge de procréer, l'accord de rester abstinentes (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives (ligature des trompes bilatérale, stérilisation masculine, contraceptifs hormonaux inhibant l'ovulation, dispositifs intra-utérins libérant des hormones et dispositifs intra-utérins en cuivre; les méthodes contraceptives hormonales doivent être complétées par une méthode barrière) et l'accord de s'abstenir de donner des ovules sont requis. Pour les hommes en âge de procréer, l'accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif, et l'accord de s'abstenir de donner du sperme sont requis.
2. Maladie gastro-intestinale:
* Patients ayant des antécédents de maladies gastro-intestinales graves, y compris une maladie inflammatoire de l'intestin ou une perforation gastro-intestinale
* Patients qui ne peuvent pas avaler, retenir ou absorber les médicaments par voie orale
3. Médicaments concomitants
* Corticostéroïdes: Les patients recevant des corticostéroïdes qui n'ont pas été sous une dose stable ou décroissante de corticostéroïde depuis au moins 7 jours avant l'inscription ne sont pas éligibles.
* Médicaments expérimentaux: Les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles.
* Agents anticancéreux: Les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
4. Spécifique à l'étude:
* Les patients ayant une infection non contrôlée ne sont pas éligibles.
* Les patients ayant reçu des vaccinations vivantes ou atténuées dans les trois mois précédant le début de la thérapie ne sont pas éligibles.
* Toute condition médicale ou chirurgicale concomitante significative qui compromettrait la sécurité du patient ou sa capacité à terminer l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, les maladies du système nerveux, rénal, hépatique, cardiaque (comme une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque), pulmonaire, ou endocrinien
* Les patients ayant des antécédents de virus de l'immunodéficience humaine, virus de l'hépatite B, virus de l'hépatite C ou infection tuberculeuse ne sont pas éligibles.
* Les patients ayant reçu une transplantation d'organe solide antérieure ne sont pas éligibles.
* Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude ne sont pas éligibles.
* Les patients ayant des antécédents de toxicomanie, d'abus de drogue ou de produits chimiques dans les 6 mois précédant le dépistage.
* Les patients ayant subi une chirurgie dans les 6 dernières semaines ou qui ont des préoccupations concernant une mauvaise cicatrisation des plaies postopératoires.
* Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au tocilizumab et à ses excipients.
Inclusion Criteria:
1. Age: Patients must be ≥ 12 months and ≤ 25 years of age at the time of study enrollment.
2. Diagnosis: Patients with histologically-confirmed adamantinomatous craniopharyngioma (ACP) Histologic confirmation of ACP may be made on solid tumor or, if no solid tumor can be safely obtained, cyst fluid with classic ACP characteristics of thick, cholesterol-rich, greenish-brown liquid in the context of imaging features consistent with craniopharyngioma, including lobulated, cystic/solid mass with calcifications that originates in the sellar/suprasellar region.
3. Disease Status: Patients must have measurable disease.
* Stratum 1: Patients with progressive or recurrent ACP who demonstrate cystic and/or solid recurrence or progression at least 6 months post completion of radiation therapy
* Stratum 2: Patients with measurable ACP who have undergone surgery but have NOT previously undergone irradiation (but may have received prior systemic or intracystic therapy). Progressive disease is allowed but not required.
4. Performance Level: Karnofsky ≥ 50% for patients \> 16 years of age and Lansky ≥ 50 for patients ≤ 16 years of age (See Appendix I). Note: Neurologic deficits in patients with CNS tumors must have been stable for at least 7 days prior to study enrollment. Patients who are unable to walk because of paralysis, but who are up in a wheelchair, will be considered ambulatory for the purpose of assessing the performance score.
5. Prior Therapy: Patients must have recovered or stabilized from the acute toxic effects of prior treatments
* Biologic (anti-neoplastic agent): At least 7 days must have elapsed after the last (systemic or intracystic) dose of a biologic agent. For agents that have known adverse events occurring beyond 7 days after administration, this period must be extended beyond the time during which adverse events are known to occur. The duration of this interval must be discussed with the study chair
* Immunotherapy: At least 42 days after the completion of any type of systemic immunotherapy, e.g. tumor vaccines.
* Monoclonal antibodies: At least 21 days after the last dose of a monoclonal antibody.
* Radiation therapy: Patients must have had their last (conventional or hypofractionated) fraction of: a) Focal irradiation \> 6 months prior to enrollment and b) No prior craniospinal irradiation is permitted.
* Corticosteroids: Patients receiving dexamethasone must be on a stable or decreasing dose for at least 1 week prior to enrollment
* Myelosuppressive systemic therapy: At least 21 days must have elapsed after the last systemic myelosuppressive therapy.
* Surgery: At least 6 weeks must have elapsed since major or intermediate surgery. Major surgery includes major craniotomy for tumor resection of cyst fenestration, organ resection, and exploratory laparotomy. Intermediate procedures include ventriculoperitoneal shunt placement, stereotactic brain biopsy, and intraventricular catheter placement. Minor procedures that are not excluded include skin biopsy/incision and drainage, bone marrow aspirate, and central venous catheter placement, ommaya aspirations, lumbar punctures, and nasal endoscopy to remove packing.
6. Organ Function Requirements
Adequate Bone Marrow Function Defined as:
* Peripheral absolute neutrophil count (ANC) ≥1000/mm3
* Platelet count ≥100,000/mm3 (transfusion independent, defined as not receiving platelet transfusions for at least 7 days prior to enrollment)
* Hemoglobin \>8 g/dL (may be transfused)
Adequate Renal Function Defined as:
* Creatinine clearance or radioisotope GFR \> 70ml/min/1.73 m2 or
* A serum creatinine based on (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) age/gender as follows:
1. to \< 2 years: maximum serum creatinine 0.6 mg/dL for males and females. 2 to \< 6 years: maximum serum creatinine 0.8 mg/dL for males and females. 6 to \< 10 years: maximum serum creatinine 1.0 mg/dL for males and females. 10 to \< 13 years: maximum serum creatinine 1.2 mg/dL for males and females. 13 to \< 16 years: maximum serum creatinine 1.5 mg/dL for males and 1.4 mg/dL for females. ≥ 16 years: maximum serum creatinine 1.7 mg/dL for males and 1.4 mg/dL for females.
Adequate Liver Function Defined as:
* Total bilirubin ≤ 1.5 × institutional upper limit of normal
* AST (SGOT) ≤ 2.5 × institutional upper limit of normal
* ALT (SGPT) ≤ 2.5 × institutional upper limit of normal
Adequate Cardiac Function Defined as:
* Left Ventricular Ejection Fraction greater than the institutional lower limit of normal by echocardiogram
* QTc ≤ 480 msec (by Bazett formula)
Adequate Neurologic Function Defined as:
* Patients with neurological deficits should have deficits that are stable for a minimum of 1 week prior to enrollment.
* Patients with current seizure disorders may be enrolled if seizures are well-controlled on antiepileptic therapies.
7. Informed Consent: All patients and/or their parents or legally authorized representatives must sign a written informed consent. Assent, when appropriate, will be obtained according to institutional guidelines
Exclusion Criteria:
1. Pregnancy or Breast-Feeding: Pregnant or breast-feeding women will not be entered on this study due to unknown risks of fetal and teratogenic adverse events as seen in animal/human studies. Pregnancy tests must be obtained in girls who are post-menarchal. Males or females of reproductive potential may not participate unless they have agreed to use an effective contraceptive method for at least 90 days after discontinuation of drug for females and at least 60 days for males. For females of childbearing potential, agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive methods (bilateral tubal ligation, male sterilization, hormonal contraceptives that inhibit ovulation, hormone-releasing intrauterine devices, and copper intrauterine devices; hormonal contraceptive methods must be supplemented by a barrier method) and agreement to refrain from donating eggs are required. For males of reproductive potential, agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use a condom, and agreement to refrain from donating sperm.
2. Gastrointestinal Disease:
* Patients with a history of serious gastrointestinal disease, including inflammatory bowel disease or gastrointestinal perforation
* Patients who are unable to swallow, retain or absorb oral medications
3. Concomitant Medications
* Corticosteroids: Patients receiving corticosteroids who have not been on a stable or decreasing dose of corticosteroid for at least 7 days prior to enrollment are not eligible.
* Investigational Drugs: Patients who are currently receiving another investigational drug are not eligible.
* Anti-cancer Agents: Patients who are currently receiving other anti-cancer agents are not eligible.
4. Study Specific:
* Patients who have an uncontrolled infection are not eligible.
* Patients who have received any live or attenuated vaccinations within three months prior to start of therapy are not eligible.
* Any significant concurrent medical or surgical condition that would jeopardize the patient's safety or ability to complete the study, including, but not limited to, disease of the nervous, renal, hepatic, cardiac (such as symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia), pulmonary, or endocrine system
* Patients who have a history of Human Immunodeficiency Virus, Hepatitis B Virus, Hepatitis C Virus or Tuberculosis infection are not eligible.
* Patients who have received a prior solid organ transplantation are not eligible.
* Patients who in the opinion of the investigator may not be able to comply with the safety monitoring requirements of the study are not eligible.
* Patients who have a history of alcohol, drug, or chemical abuse within 6 months of screening.
* Patients who have had surgery within the last 6 weeks or who have concerns for poor postsurgical wound healing.
* Patients who have a history of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to tocilizumab and its excipients are not eligible.
Critères d'exclusion
- Patiente sous grossesse ou allaitement
- Maladie gastro-intestinale : antécédents de maladie gastro-intestinale grave, y compris une maladie inflammatoire de l'intestin mal contrôlée ou active ou une perforation gastro-intestinale.
- Patients incapables d'avaler, de retenir ou d'absorber des médicaments par voie orale
- Patients recevant des corticostéroïdes et n'ayant pas reçu une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant enrôlement
- Patients recevant actuellement un autre médicament expérimental
- Patients recevant actuellement d'autres agents anticancéreux
- Patients souffrant d'une infection non contrôlée
- Patients présentant une affection médicale ou chirurgicale concomitante importante susceptible de compromettre la sécurité du patient ou sa capacité à mener l'étude à son terme, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie nerveuse, rénale, hépatique, cardiaque (telle qu'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque), pulmonaire ou endocrinienne, ou une tumeur maligne concomitante
- Patients ayant déjà subi une transplantation d'organe solide
- Patients qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas en mesure de se conformer aux exigences de l'étude en matière de surveillance de la sécurité
- Patients ayant des antécédents d'abus d'alcool, de drogues ou de produits chimiques dans les 6 mois précédant la sélection.
- Patients ayant subi une intervention chirurgicale au cours des 6 dernières semaines ou qui craignent une mauvaise cicatrisation post-chirurgicale.
- Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle du binimétinib et de ses excipients
- Patients ayant des antécédents actuels ou passés de maladie rétinienne significative, telle que la rétinopathie séreuse centrale, l'occlusion de la veine rétinienne ou le décollement de la rétine