Condition médicale (spécialité visée)
Choix aire thérapeutique
Leucémie myéloïde chronique
Leucémie myéloïde chronique, BCR/ABL-Positive
Leucémie myéloïde chronique en rémission
Stades de cancer
Rechute
Sous traitement, bonne réponse
Biomarqueur
Autre
BCR-ABL
Profil des participants
Sexe(s) des participants
Hommes
Femmes
Aptitude des participants
Majeurs aptes
Critères de sélection
Critères d'inclusion
Critères d'inclusion :
Pour être éligibles, les candidats doivent remplir tous les critères suivants :
1. Patients masculins ou féminins âgés d'au moins 18 ans avec un diagnostic confirmé de LMC-PC.
2. Consentement éclairé écrit avant toute procédure de dépistage
3. Disponible et disposé à se conformer à toutes les évaluations de l'étude.
4. Traitement par imatinib en cours > 4 ans, et recevant actuellement :
* Dose standard 400 mg PO QD ou ;
* 300 mg PO QD pendant au moins 6 mois (voir ci-dessous)
5. LMC en réponse moléculaire profonde (RDM, au moins MR4 IS) pendant au moins 12 mois avant la randomisation (documenté par au moins 3 résultats de tests PCR sur une période de 12 mois avant la randomisation, montrant des niveaux de BCR-ABL1 ≤ 0.01% IS (Échelle Internationale) et aucun résultat supérieur >0.01%). Pour les patients recevant 300 mg d'imatinib QD, un minimum de deux (2) de ces évaluations par PCR quantitative doit avoir été obtenu à au moins 3 mois d'intervalle tout en prenant 300 mg d'imatinib.
6. Statut de performance ECOG de 0 à 2.
7. Fonction organique adéquate, définie par :
* Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
* Plaquettes ≥ 75 x 10^9/L (sans nécessité de transfusion pendant 14 jours)
* Hémoglobine ≥ 90 g/L (sans nécessité de transfusion pendant 14 jours)
* Créatinine sérique < 132 µmol/L
* Bilirubine totale ≤ 1.5 x ULN (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui peuvent seulement être inclus avec une bilirubine totale ≤ 3.0 x ULN)
* Aspartate transaminase (AST) ≤ 3.0 x ULN
* Alanine transaminase (ALT) ≤ 3.0 x ULN
* Phosphatase alcaline ≤ 2.5 x ULN
* Lipase sérique ≤ 1.5 x ULN
8. Niveaux sériques de potassium, de magnésium, de calcium total dans la plage normale du laboratoire. La correction des niveaux d'électrolytes avec des suppléments pour remplir les critères d'inscription est autorisée.
* augmentation du potassium jusqu'à 6.0 mmol/L est acceptable si associée à une clairance de la créatinine dans les limites normales (estimée par la formule de Cockcroft-Gault, annexe 1)
* augmentation du calcium à 3.1 mmol/L est acceptable si associée à une clairance de la créatinine dans les limites normales
* augmentation du magnésium jusqu'à 1.23 mmol/L si associée à une clairance de la créatinine dans les limites normales
9. Pas de LMC-PA/BP précédente selon les critères du MDACC ni de résistance aux ITK selon les critères de l'ELN.
10. Jamais tenté de TFR
11. Femmes en âge de procréer (WOCBP), définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'initiation du traitement de l'étude, et doivent également utiliser des méthodes de contraception très efficaces pour continuer pendant au moins 14 jours après la dernière dose du traitement de l'étude, ou pendant la durée d'un cycle mensuel de contraception orale, selon la plus longue période. Les formes acceptables de méthodes de contraception très efficaces incluent :
1. Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes du calendrier, ovulation, symptothermique, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
2. Stérilisation masculine/féminine définie comme : 1. Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, seulement lorsque le statut reproductif de la femme a été confirmé et documenté par une évaluation ultérieure du niveau hormonal 2. Stérilisation masculine du seul partenaire (au moins 6 mois avant le dépistage) d'une patiente participant à l'étude.
3. Une combinaison de deux des méthodes suivantes (i+ii ou i+iii ou ii+iii) : i) Méthodes barrières de contraception : préservatif ou capuchon occlusif (diaphragme ou caps cervicaux/vault) avec mousse/gel/film/crème/ suppositoire vaginal spermicide ii) Utilisation de méthodes hormonales de contraception orales, injectées ou implantées ou autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec <1%), par exemple anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique iii) Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU)
Critères d'exclusion :
1. Patients connus pour être en seconde LMC-PC après progression antérieure à AP/BC-LMC
2. Traitement antérieur avec un ITK autre que l'imatinib.
3. Transplantation allogénique antérieure.
4. Préoccupations de tolérance pour continuer l'imatinib dans l'étude, selon l'évaluation de l'investigateur.
5. Traitement avec des inducteurs/inhibiteurs puissants du CYP3A4.
6. Transcript ABL1-BCR atypique connu qui empêche l'utilisation du système IS pour la surveillance.
7. Antécédents actuels ou passés d'une autre malignité au cours des 2 dernières années, à moins qu'il ne s'agisse d'une tumeur solide avec une espérance de vie d'au moins 3 ans et que son traitement n'ait pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental (par exemple, les patients ayant subi une résection complète d'un carcinome in situ, ou ayant un cancer de la prostate indolent à faible risque sont éligibles). Histoire ou diagnostic actuel de maladie cardiaque indiquant un risque significatif ou une sécurité pour les sujets participant à l'étude tels que :
1. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine, de pontage aortocoronarien dans les 6 mois précédant la randomisation
2. Arythmies cliniquement significatives concomitantes
3. QTcF de repos ≥ 450 msec (homme) ou ≥ 460 msec (femme) avant la randomisation
4. Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des suivants :
i. Facteurs de risque de Torsades de Pointes ii. Médicaments concomitants avec un risque "connu" de Torsades de Pointes iii. incapacité à déterminer avec précision l'intervalle QTcF, à moins que cela ne soit dû à la présence d'un stimulateur cardiaque.
8. Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année précédant la randomisation ou antécédents médicaux de pancréatite chronique ; maladie hépatique aiguë en cours ou antécédents de maladie hépatique chronique
9. Patients ayant subi une chirurgie majeure ≤2 semaines avant de commencer le médicament à l'étude ou n'ayant pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
10. Sujets présentant d'autres conditions médicales sévères ou non contrôlées qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent compromettre leur conformité au protocole ou peuvent représenter un risque inacceptable pour leur sécurité (par exemple, diabète non contrôlé, infection active ou non contrôlée, hyperlipidémie cliniquement significative non contrôlée et amylase sérique élevée).
11. Traitement avec d'autres agents expérimentaux (définis comme n'étant pas utilisés conformément à l'indication approuvée) dans les 4 semaines du jour 1.
12. Allergie ou hypersensibilité connue à l'asciminib ou à l'un de ses excipients.
13. Patients enceintes ou allaitantes ou WOCBP n'utilisant pas une méthode efficace de contrôle des naissances.
14. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B chronique (VHB) ou l'infection par l'hépatite C chronique (VHC). Les tests d'hépatite B et C seront effectués lors du dépistage.
Inclusion Criteria:
In order to be eligible, candidates must fulfill all the following criteria:
1. Male or female patients aged at least 18 years of age with a confirmed diagnosis of CML-CP.
2. Written informed consent prior to any screening procedures
3. Available and willing to comply with all study assessments.
4. Imatinib treatment ongoing \> 4 years, and currently receiving:
* Standard dose 400 mg PO QD or;
* 300 mg PO QD for at least 6 months (see below)
5. CML in deep molecular response (DMR, at least MR4 IS) for at least 12 months prior to randomization (documented through at least 3 PCRs test results over the period of 12 months prior to randomization, showing BCR-ABL1 levels ≤ 0.01% IS (International Scale) and no result over \>0.01%). For patients receiving 300 mg imatinib QD, minimum of two (2) of those qPCRs evaluations must have been obtained at least 3 months apart while on 300 mg imatinib.
6. ECOG performance status of 0-2.
7. Adequate organ function, defined by:
* Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥ 1.5 x 10\^9/L
* Platelets ≥ 75 x 10\^9/L (without the requirement for transfusion for 14 days)
* Hemoglobin ≥ 90 g/L (without the requirement for transfusion for 14 days)
* Serum creatinine \< 132 µmol/L
* Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN (except for patients with Gilbert's syndrome who may only be included with total bilirubin ≤ 3.0 x ULN)
* Aspartate transaminase (AST) ≤ 3.0 x ULN
* Alanine transaminase (ALT) ≤ 3.0 x ULN
* Alkaline phosphatase ≤ 2.5 x ULN
* Serum lipase ≤ 1.5 x ULN
8. Serum levels of potassium, magnesium, total calcium within the normal laboratory range. Correction of electrolytes levels with supplements to fulfil enrolment criteria is allowed.
* potassium increase of up to 6.0 mmol/L is acceptable if associated with creatinine clearance within normal limits (as estimated by the Cockcroft-Gault formula, appendix 1)
* calcium increase to 3.1 mmol/L is acceptable if associated with creatinine clearance within normal limits
* magnesium increase up to 1.23 mmol/L if associated with creatinine clearance within normal limits
9. No previous CML-AP/BP by MDACC criteria nor resistance to TKI by ELN criteria.
10. Never attempted TFR
11. Women of child-bearing potential (WOCBP), defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, must have a negative serum pregnancy test before initiation of study treatment, and must also use highly effective methods of contraception to continue for at least 14 days after the last dose of study treatment, or for the duration of a monthly cycle of oral contraception, whichever is longer. Acceptable forms of highly effective contraception methods include:
1. Total abstinence (when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception
2. Male/female sterilization defined as: 1. Female sterilization (have had surgical bilateral oophorectomy with or without hysterectomy) or tubal ligation at least six weeks before taking study treatment. In case of oophorectomy alone, only when the reproductive status of the woman has been confirmed and documented by follow up hormone level assessment 2. Male sterilization of the sole partner (at least 6 months prior to screening) of a female patient on the study.
3. A combination of any two of the following (i+ii or i+iii or ii+iii): i) Barrier methods of contraception: condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/ vaginal suppository ii) Use of oral, injected or implanted hormonal methods of contraception or other forms of hormonal contraception that have comparable efficacy (failure rate \<1%), for example hormone vaginal ring or transdermal hormone contraception iii) Placement of an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS)
Exclusion Criteria:
1. Patients known to be in second CP-CML after previous progression to AP/BC-CML
2. Previous treatment with a TKI other than imatinib.
3. Prior allogeneic transplant.
4. Tolerance concerns to continue imatinib on study, as determined by the investigator.
5. Treatment with strong inducers/inhibitors of CYP3A4.
6. Known atypical ABL1-BCR transcript that precludes use of IS system for monitoring.
7. Current or prior history of another malignancy within the past 2 years, unless it is a solid tumor with a life expectancy of at least 3 years and its treatment does not have the potential to interfere with the safety or efficacy assessment of the investigational regimen (for example, patients who have undergone complete resection of an in situ carcinoma, or who have a low risk indolent prostate cancer are eligible). History or current diagnosis of cardiac disease indicating significant risk or safety for subjects participating in the study such as:
1. History of myocardial infarction, angina pectoris, coronary artery bypass graft within 6 months prior to randomization
2. Concomitant clinically significant arrhythmias
3. Resting QTcF ≥ 450 msec (male) or ≥ 460 msec (female) prior to randomization
4. Long QT syndrome, family history of idiopathic sudden death or congenital long QT syndrome, or any of the following:
i. Risk factors for Torsades de Pointes ii. Concomitant medications with a "known" risk of Torsades de Pointes iii. inability to accurately determine the QTcF interval, unless this is due to the presence of a pacemaker.
8. History of acute pancreatitis within 1 year prior to randomization or medical history of chronic pancreatitis; on-going acute liver disease or history of chronic liver disease
9. Patients who have undergone major surgery ≤2 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from side effects of such therapy
10. Subjects with other severe or uncontrolled medical conditions that in the opinion of the investigator may compromise their compliance with the protocol or may represent an unacceptable risk to their safety (e.g. uncontrolled diabetes, active or uncontrolled infection, uncontrolled clinically significant hyperlipidemia and high serum amylase).
11. Treatment with other investigational agents (defined as not used in accordance with the approved indication) within 4 weeks of Day 1.
12. Known allergy or hypersensitivity to asciminib or any of its excipients.
13. Patients who are pregnant or breastfeeding or WOCBP not employing an effective method of birth control.
14. Known infection with Human Immunodeficiency virus (HIV), chronic Hepatitis B (HBV) or chronic hepatitis C infection (HCV). Hepatitis B and C testing will be performed at screening.
Critères d'exclusion
Patients known to be in second CP-CML after previous progression to AP/BC-CML
Previous treatment with a TKI other than imatinib
Prior allogeneic transplant
Tolerance concerns to continue imatinib on study, as determined by the investigator
Treatment with strong inducers/inhibitors of CYP3A
Known atypical BCR-ABL1 transcript that precludes use of IS system for monitoring.
Current or prior history of another malignancy within the past 2 years, unless it is a solid tumor with a life expectancy of at least 3 years and its treatment does not have the potential to interfere with the safety or efficacy assessment of the investigational regimen (for example, patients with who have undergone complete resection of an in situ carcinoma, have low risk indolent prostate cancer are eligible). History or current diagnosis of cardiac disease indicating significant risk or safety for subjects participating in the study such as :
- History of myocardial infarction, angina pectoris, coronary artery bypass graft within 6 months prior to randomization
- Concomitant clinically significant arrhythmias
- Resting QTcF ≥ 450 msec (male) or ≥ 460 msec (female) prior to randomization
- Long QT syndrome, family history of idiopathic sudden death or congenital long QT syndrome, or any of the following:
i. Risk factors for Torsades de Pointes
ii. Concomitant medications with a "known" risk of Torsades de Pointes
iii. inability to accurately determine the QTcF interval, unless this is due to the presence of a pacemaker.
History of acute pancreatitis within 1 year prior to randomization or medical history of chronic pancreatitis; on-going acute liver disease or history of chronic liver disease
Patients who have undergone major surgery ≤2 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from side effects of such therapy
Subjects with other severe or uncontrolled medical conditions that in the opinion of the investigator may compromise their compliance with the protocol or may represent an unacceptable risk to their safety (e.g. uncontrolled diabetes, active or uncontrolled infection, uncontrolled clinically significant hyperlipidemia and high serum amylase)
Treatment with other investigational agents (defined as not used in accordance with the approved indication) within 4 weeks of Day 1.
Known allergy or hypersensitivity to asciminib or any of its excipients.
Patients who are pregnant or breastfeeding or WOCBP not employing an effective method of birth control.
Known infection with Human Immunodeficiency virus (HIV), chronic Hepatitis B (HBV) or chronic hepatitis C infection (HCV). Testing for Hepatitis B and C will be performed at screening.