Condition médicale (spécialité visée)
Profil des participants
Sexe(s) des participants
MASCULIN
Aptitude des participants
Majeurs aptes
Critères de sélection
Critères d'inclusion
Critères d'inclusion :
1. Homme âgé de 18 ans ou plus.
2. Confirmation histologique, pathologique et/ou cytologique de l'adénocarcinome de la prostate.
3. Inéligible ou réticent aux options de traitement chimiothérapeutique.
4. Les patients doivent avoir un mCRPC progressif au moment du consentement basé sur au moins 1 des critères suivants :
1. Progression du PSA sérique/plasmatique définie comme une augmentation du PSA supérieure à 25% et >2 ng/mL au-dessus du nadir, confirmée par progression à 2 points dans le temps à au moins 3 semaines d'intervalle.
2. Progression des tissus mous définie comme une augmentation ≥20% de la somme des diamètres (SOD) (axe court pour les lésions nodales et axe long pour les lésions non nodales) de toutes les lésions cibles basées sur le plus petit SOD depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
3. Progression de la maladie osseuse définie comme l'apparition de deux ou plus nouvelles lésions par scintigraphie osseuse.
5. Progression après un traitement précédent avec un ARAT (abiratérone ou enzalutamide ou darolutamide ou apalutamide) soit dans le cadre du CSPC ou du CRPC.
6. Scintigraphie PSMA-PET (c'est-à-dire 68Ga-PSMA-11 ou 18F-DCFPyL) positive déterminée par le lecteur central du promoteur.
7. Niveaux de testostérone circulante castrée (<1.7 nmol/L ou <50 ng/dL).
8. Fonction organique adéquate, indépendante de la transfusion :
a. Réserve de moelle osseuse : i. Compte de globules blancs (WBC) ≥2.5 × 10^9/L OU nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1.5 × 10^9/L.
ii. Plaquettes ≥100 × 10^9/L. iii. Hémoglobine ≥8 mmol/L. b. Fonction hépatique : i. Bilirubine totale ≤1.5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (ULN). Pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, ≤3 × ULN est permis.
ii. ALT ou AST ≤3.0× ULN. c. Fonction rénale : i. Créatinine sérique/plasmatique ≤1.5 × ULN ou clairance de la créatinine ≥50 mL/min basée sur la formule de Cockcroft-Gault (pour les patients en France, créatinine sérique/plasmatique ≤1.5 × ULN ou CrCl ≥60 mL/min basée sur la formule de Cockcroft-Gault).
d. Albumine ≥30 g/L.
9. Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine qui sont en bonne santé et présentent un faible risque de résultats liés au syndrome d'immunodéficience acquise sont inclus dans cet essai.
10. Pour les patients dont les partenaires sont enceintes ou susceptibles de procréer : l'utilisation d'un préservatif est requise ainsi qu'une méthode contraceptive très efficace pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament de l'étude. Ces méthodes considérées comme très efficaces incluent a) la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation, b) la contraception hormonale à base de progestatifs seule associée à l'inhibition de l'ovulation, c) le dispositif intra-utérin (DIU), d) le système de libération d'hormones intra-utérin (SIU), e) l'occlusion tubaire bilatérale, f) la vasectomie, g) l'abstinence sexuelle véritable : lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel du sujet [l'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, symptothermie, méthodes post-ovulation), la déclaration d'abstinence pour la durée de l'exposition au IMP, et le retrait ne sont pas des méthodes acceptables d'abstinence].
11. Volonté d'initier un traitement ARAT (soit enzalutamide soit abiratérone), pré-spécifié par l'investigateur, si randomisé au bras de traitement B.
12. Statut de performance ECOG de 0 à 1.
13. Volonté et capacité à respecter toutes les exigences et traitements de l'étude (y compris 177Lu PNT2002) ainsi que le calendrier et la nature des évaluations requises.
14. Consentement éclairé signé.
Critères d'exclusion :
Les patients sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :
1. Si noté dans le rapport de pathologie, cancer de la prostate avec des composants sarcomatoïdes, à cellules fusiformes ou neuroendocrines significatifs (>10% présents dans les cellules). Tout composant de petites cellules dans le cancer devrait entraîner une exclusion.
2. Traitement antérieur pour le cancer de la prostate ≤28 jours avant la randomisation, à l'exclusion de la radiothérapie externe locale de première ligne, ARAT, thérapie de libération d'hormone lutéinisante (LHRH), ou agents ciblant les os non radioactifs.
3. Tout traitement chimiothérapeutique cytotoxique antérieur pour CRPC (par exemple, cabazitaxel ou docétaxel) ; la chimiothérapie pour le cancer de la prostate sensible aux hormones (HSPC) est autorisée si la dernière dose a été administrée >1 an avant le consentement.
4. Traitement antérieur avec des radionucléides systémiques (par exemple, radium-223, rhénium-186, strontium 89).
5. Immunothérapie antérieure, sauf pour le sipuleucel-T.
6. Thérapie radioligand ciblée PSMA antérieure, par exemple, Lu-177-PSMA-617, I 131-1095.
7. Inhibiteur de la poly ADP ribose polymérase (PARP) antérieur pour le cancer de la prostate.
8. Patients ayant progressé sur 2 lignes ou plus d'ARATs.
9. Patients recevant une thérapie ciblée sur les os (par exemple, denosumab, acide zolédronique) non à des doses stables pendant au moins 4 semaines avant la randomisation.
10. Administration d'un agent expérimental ≤60 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte, avant la randomisation.
11. Chirurgie majeure ≤30 jours avant la randomisation.
12. Espérance de vie estimée <6 mois telle qu'évaluée par l'investigateur principal.
13. Présence de métastases hépatiques >1 cm sur l'imagerie abdominale.
14. Un superscan sur scintigraphie osseuse défini comme une scintigraphie osseuse qui démontre une absorption radio-isotopique squelettique marquée par rapport aux tissus mous associée à une activité génito-urinaire absente ou faible.
15. Escalade de dose ou initiation d'opioïdes pour douleur liée au cancer ≤30 jours avant le consentement jusqu'à et y compris la randomisation.
16. Présence connue de métastases du système nerveux central.
17. Contre-indications à l'utilisation de la thérapie ARAT prévue, [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL ou [Lu-177]-PNT2002, y compris, mais sans s'y limiter, les suivantes :
* Hypersensibilité à [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL ou [Lu-177]-PNT2002 excipients (acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA), ascorbate de sodium, acide L-ascorbique, gentisate de sodium, HCl, hydroxyde de sodium).
* Infarctus du myocarde récent ou événements thrombotiques artériels (au cours des 6 derniers mois) ou angine instable (au cours des 3 derniers mois), bradycardie ou mesure de la fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50%.
* Antécédents de crises chez les patients prévus pour recevoir de l'enzalutamide.
18. Malignité active autre que le cancer de la vessie non invasif de bas grade et le cancer de la peau non mélanome.
19. Maladie concomitante pouvant compromettre la capacité du patient à subir les procédures de l'étude.
20. Condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique sérieuse qui pourrait entraver le respect du protocole de l'étude et le calendrier de suivi. Les patients qui voyagent doivent être capables de visites répétées même s'ils sont dans le bras témoin.
21. Compression médullaire symptomatique, ou signes cliniques ou radiologiques indiquant une compression médullaire imminente.
22. Conditions médicales graves concomitantes (telles que déterminées par l'investigateur), y compris, mais sans s'y limiter, l'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de l'Association de cardiologie de New York (voir l'appendice 1, section 12.1), ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, antécédents de syndrome du QT long congénital, infection incontrôlée, hépatite B ou C active connue, ou autres conditions co-morbides significatives qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la participation ou la coopération à l'étude.
Inclusion Criteria:
1. Male aged 18 years or older.
2. Histological, pathological, and/or cytological confirmation of adenocarcinoma of the prostate.
3. Ineligible or averse to chemotherapeutic treatment options.
4. Patients must have progressive mCRPC at the time of consent based on at least 1 of the following criteria:
1. Serum/plasma PSA progression defined as increase in PSA greater than 25% and \>2 ng/mL above nadir, confirmed by progression at 2 time points at least 3 weeks apart.
2. Soft-tissue progression defined as an increase ≥20% in the sum of the diameter (SOD) (short axis for nodal lesions and long axis for non-nodal lesions) of all target lesions based on the smallest SOD since treatment started or the appearance of one or a new lesion.
3. Progression of bone disease defined as the appearance of two or more new lesions by bone scan.
5. Progression on previous treatment with one ARAT (abiraterone or enzalutamide or darolutamide or apalutamide) in either the CSPC or CRPC setting.
6. PSMA-PET scan (i.e., 68Ga-PSMA-11 or 18F-DCFPyL) positive as determined by the sponsor's central reader.
7. Castrate circulating testosterone levels (\<1.7 nmol/L or \<50 ng/dL).
8. Adequate organ function, independent of transfusion:
a. Bone marrow reserve: i. White blood cell (WBC) count ≥2.5 × 10\^9/L OR absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5 × 10\^9/L.
ii. Platelets ≥100 × 10\^9/L. iii. Hemoglobin ≥8 mmol/L. b. Liver function: i. Total bilirubin ≤1.5 × institutional upper limit of normal (ULN). For patients with known Gilbert's syndrome, ≤3 × ULN is permitted.
ii. ALT or AST ≤3.0× ULN. c. Renal function: i. Serum/plasma creatinine ≤1.5 × ULN or creatinine clearance ≥50 mL/min based on Cockcroft-Gault formula (for patients in France, serum/plasma creatinine ≤1.5 × ULN or CrCl ≥60 mL/min based on Cockcroft-Gault formula).
d. Albumin ≥30 g/L.
9. Human immunodeficiency virus-infected patients who are healthy and have a low risk of acquired immunodeficiency syndrome-related outcomes are included in this trial.
10. For patients who have partners who are pregnant or of childbearing potential: a condom is required along with a highly effective contraceptive method during the study and for 6 months after last study drug administration. Such methods deemed highly effective include a) combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation, b) progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation, c) intrauterine device (IUD), d) intrauterine hormone-releasing system (IUS), e) bilateral tubal occlusion, f) vasectomy, g) true sexual abstinence: when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject \[periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods), declaration of abstinence for the duration of exposure to IMP, and withdrawal are not acceptable methods of abstinence\].
11. Willing to initiate ARAT therapy (either enzalutamide or abiraterone), pre-specified by investigator, if randomized to Treatment Arm B.
12. ECOG performance status 0 to 1.
13. Willing and able to comply with all study requirements and treatments (including 177Lu PNT2002) as well as the timing and nature of required assessments.
14. Signed informed consent.
Exclusion Criteria:
Patients are excluded from the study if any of the following criteria apply:
1. If noted in pathology report, prostate cancer with known significant (\>10% present in cells) sarcomatoid or spindle cell or neuroendocrine components. Any small cell component in the cancer should result in exclusion.
2. Prior treatment for prostate cancer ≤28 days prior to randomization, with the exclusion of first-line local external beam, ARAT, luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) therapy, or non-radioactive bone-targeted agents.
3. Any prior cytotoxic chemotherapy for CRPC (e.g., cabazitaxel or docetaxel); chemotherapy for hormone-sensitive prostate cancer (HSPC) is allowed if the last dose was administered \>1 year prior to consent.
4. Prior treatment with systemic radionuclides (e.g. radium-223, rhenium-186, strontium 89).
5. Prior immuno-therapy, except for sipuleucel-T.
6. Prior PSMA-targeted radioligand therapy, e.g., Lu-177-PSMA-617, I 131-1095.
7. Prior poly ADP ribose polymerase (PARP) inhibitor for prostate cancer.
8. Patients who progressed on 2 or more lines of ARATs.
9. Patients receiving bone-targeted therapy (e.g. denosumab, zoledronic acid) not on stable doses for at least 4 weeks prior to randomization.
10. Administration of an investigational agent ≤60 days or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to randomization.
11. Major surgery ≤30 days prior to randomization.
12. Estimated life expectancy \<6 months as assessed by the principal investigator.
13. Presence of liver metastases \>1 cm on abdominal imaging.
14. A superscan on bone scan defined as a bone scan that demonstrates markedly increased skeletal radioisotope uptake relative to soft tissues in association with absent or faint genitourinary tract activity.
15. Dose escalation or initiation of opioids for cancer-related pain ≤30 days prior to consent up to and including randomization.
16. Known presence of central nervous system metastases.
17. Contraindications to the use of planned ARAT therapy, \[Ga-68\]-PSMA-11, \[F-18\]-DCFPyL or \[Lu-177\]-PNT2002 therapy, including but not limited to the following:
* Hypersensitivity to \[Ga-68\]-PSMA-11, \[F-18\]-DCFPyL or \[Lu-177\]-PNT2002 excipients (Diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), Sodium ascorbate, Lascorbic acid, Sodium gentisate, HCl, Sodium hydroxide).
* Recent myocardial infarction or arterial thrombotic events (in the past 6 months) or unstable angina (in the past 3 months), bradycardia or left ventricular ejection fraction measurement of \< 50%.
* History of seizures in patients planned to receive enzalutamide.
18. Active malignancy other than low-grade non-muscle-invasive bladder cancer and non-melanoma skin cancer.
19. Concurrent illness that may jeopardize the patient's ability to undergo study procedures.
20. Serious psychological, familial, sociological, or geographical condition that might hamper compliance with the study protocol and follow-up schedule. Patients that travel need to be capable of repeated visits even if they are on the control arm.
21. Symptomatic cord compression, or clinical or radiologic findings indicative of impending cord compression.
22. Concurrent serious (as determined by the investigator) medical conditions, including, but not limited to, New York Heart Association class III or IV congestive heart failure (see 12.1 Appendix 1), unstable ischemia, uncontrolled symptomatic arrhythmia, history of congenital prolonged QT syndrome, uncontrolled infection, known active hepatitis B or C, or other significant co-morbid conditions that in the opinion of the investigator would impair study participation or cooperation.
Critères d'exclusion
Exclusion Criteria:
Patients are excluded from the study if any of the following criteria apply:
Prostate cancer with known significant (>10%) sarcomatoid or spindle cell or neuroendocrine components. Any small cell component in the cancer should result in exclusion.
Prior treatment for prostate cancer ≤28 days prior to randomization, with the exclusion of first-line local external beam, ARAT, luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) therapy, or non-radioactive bone-targeted agents.
Any prior cytotoxic chemotherapy for CRPC (e.g., cabazitaxel or docetaxel); chemotherapy for hormone-sensitive prostate cancer (HSPC) is allowed if the last dose was administered >1 year prior to consent.
Prior treatment with systemic radionuclides (e.g. radium-223, rhenium-186, strontium 89).
Prior immuno-therapy, except for sipuleucel-T.
Prior PSMA-targeted radioligand therapy, e.g., Lu-177-PSMA-617, I 131-1095.
Prior poly ADP ribose polymerase (PARP) inhibitor for prostate cancer.
Patients who have had 2 or more lines of ARATs.
Patients receiving bone-targeted therapy (e.g. denosumab, zoledronic acid) must be on stable doses for at least 4 weeks prior to randomization.
Administration of an investigational agent ≤60 days or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to randomization.
Major surgery ≤30 days prior to randomization.
Estimated life expectancy <6 months as assessed by the principal investigator.
Presence of liver metastases >1 cm on abdominal imaging.
A superscan on bone scan defined as a bone scan that demonstrates markedly increased skeletal radioisotope uptake relative to soft tissues in association with absent or faint genitourinary tract activity71.
Use of opioids for cancer-related pain ≤30 days prior to consent.
Known presence of central nervous system metastases.
Contraindications to the use of planned ARAT therapy.
Active malignancy other than low-grade non-muscle-invasive bladder cancer and non melanoma skin cancer.
Concurrent illness that may jeopardize the patient's ability to undergo study procedures.
Serious psychological, familial, sociological, or geographical condition that might hamper compliance with the study protocol and follow-up schedule. Patients that travel need to be capable of repeated visits even if they are on the control arm.
Symptomatic cord compression, or clinical or radiologic findings indicative of impending cord compression.
Concurrent serious (as determined by the investigator) medical conditions, including, but not limited to, New York Heart Association class III or IV congestive heart failure (see 12.1 Appendix 1), unstable ischemia, uncontrolled symptomatic arrhythmia, history of congenital prolonged QT syndrome, uncontrolled infection, known active hepatitis B or C, or other significant co-morbid conditions that in the opinion of the investigator would impair study participation or cooperation.