Condition médicale (spécialité visée)
Choix aire thérapeutique
Néphrologie
Infections et maladies infectieuses / Virologie / Vaccins
Infections / maladies infectieuses
Profil des participants
Sexe(s) des participants
TOUT
Aptitude des participants
Majeurs aptes
Majeurs inaptes
Majeurs, mais dont l'inaptitude est subite
Critères de sélection
Critères d'inclusion
Critères d'inclusion :
1. Le consentement éclairé signé doit être obtenu conformément aux réglementations locales.
2. ≥ 18 à ≤ 85 ans
3. Admis en unité de soins intensifs ou unité de soins intermédiaires / unité de soins de haute dépendance (HDU)
4. Diagnostic de septicémie selon les critères définis par les Troisièmes Définitions Internationales Consensuelles pour la Septicémie et le Choc Septique (Sepsis-3) basé sur :
* Infection suspectée ou confirmée ET
* Augmentation aiguë du score SOFA de 2 ou plus (excluant le composant rénal). Le score SOFA de base devrait être considéré comme zéro à moins que le participant ne soit connu pour avoir une dysfonction organique préexistante (aiguë ou chronique) avant le début de l'infection
5. Diagnostic d'AKI de stade 1 ou plus selon le critère suivant à la randomisation :
Une augmentation absolue de la créatinine sérique ou plasmatique de ≥ 0,3 mg/dL (≥ 26,5 µmol/L) dans les 48 heures ou présumée s'être produite dans les 48 heures précédentes par rapport à la créatinine sérique de référence.
* Pour les participants avec AKI acquis à l'hôpital, une créatinine sérique stable obtenue à l'hôpital avant le diagnostic d'AKI devrait être utilisée comme créatinine sérique de référence.
* Pour les participants venant de la communauté, la créatinine sérique de référence devrait être estimée en utilisant l'ordre de préférence suivant :
1. La valeur la plus récente dans les 3 mois précédant l'admission à l'hôpital. Si non disponible :
2. La valeur la plus récente entre 3 et 12 mois avant l'admission à l'hôpital. Si non disponible :
3. À l'admission à l'hôpital
Critères d'exclusion
1. Non attendu de survivre pendant 24 heures
2. Non attendu de survivre pendant 30 jours en raison de conditions médicales autres que SA-AKI
3. Antécédents de MRC avec un DFG estimé documenté <30 mL/min avant l'admission à l'hôpital
4. DFG <45mL/min à l'admission sans aucun autre DFG sérique de référence dans les 12 derniers mois
5. Recevant un TRR ou une décision a été prise d'initier un TRR dans les 24 heures après la randomisation
6. Le poids est inférieur à 40 kg ou supérieur à 125 kg.
7. Limitations à l'utilisation de la ventilation mécanique, TRR ou vasopresseurs/inotropes (N.B. limitations sur la réanimation cardiopulmonaire (CPR) par exemple, les ordres de ne pas réanimer ne sont pas un critère d'exclusion à moins qu'ils ne soient associés à un probable mauvais résultat dans les 24 heures suivantes)
8. Diagnostic de septicémie selon les critères d'inclusion pour septicémie pendant une période plus longue que 72 heures avant l'admission en soins intensifs
9. Diagnostic d'AKI selon les critères d'inclusion pour AKI plus de 48 heures après l'admission en soins intensifs
10. Incapacité à administrer le médicament à l'étude dans les 24 heures suivant le diagnostic d'AKI selon les critères d'inclusion pour AKI
11. Présence d'AKI, selon l'opinion de l'investigateur, comme suggéré par une manifestation clinique, par exemple, oligurie prolongée ou dysfonction rénale sévère à l'admission sans antécédents de MRC, pendant une période plus longue que 24 heures avant l'administration du médicament à l'étude
12. Preuves de rétablissement d'AKI basées sur le jugement clinique de l'investigateur avant la randomisation
13. AKI est très probablement attribuable à d'autres causes que la septicémie, telles que des médicaments néphrotoxiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), contraste, aminoglycosides, etc.) ou liées à la perfusion rénale (anévrisme aortique abdominal aigu, dissection, sténose de l'artère rénale), obstruction urinaire
14. Documenté (biopsie prouvée) ou histoire suspectée de maladies rénales aiguës ou subaiguës telles que la néphrite glomérulaire rapidement progressive (RPGN) et la néphrite interstitielle aiguë (AIN)
15. Patients post-néphrectomie
16. Patients avec incapacité permanente
17. Patients qui sont thrombopéniques lors du dépistage (numération plaquettaire <50,000 par microlitre) qui ont un saignement actif/non contrôlé ou qui présentent des conditions actuelles ou passées indiquant un risque élevé de saignement selon l'opinion de l'investigateur (par exemple, coagulopathies, antécédents de saignement majeur non traumatique, etc.)
18. Patients immunodéprimés
* Antécédents de maladies d'immunodéficience
* Recevant un traitement immunosuppresseur ou sous doses élevées chroniques (traitement à haute dose dépassant 2 semaines de traitement) de stéroïdes équivalents à la prednisone/prednisolone 0,5 mg/kg/jour, y compris les patients transplantés d'organes solides. Les patients en choc septique traités par corticoïdes (selon les directives de Survie à la Septicémie) peuvent être inclus.
19. Patients avec une tuberculose latente ou active connue ou présumée basée sur l'histoire clinique ou l'imagerie par exemple, patients sous thérapie préventive contre la TB ou contacts proches/ménagers de patients atteints de TB pulmonaire
20. Infection active connue par l'hépatite B ou C (diagnostic clinique ou sérologie d'infection positive), ou maladie hépatique chronique avancée, confirmée par un score de Child-Pugh de 10-15 (Classe C)
21. Pancréatite aiguë sans source d'infection établie
22. Malignité hématologique active (les malignités hématologiques antérieures non activement traitées sont autorisées)
23. Brûlures nécessitant un traitement en soins intensifs
24. Sepsis attribué à COVID-19 confirmé
25. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 5 demi-vies de l'inscription, dans les 30 jours (par exemple, petites molécules) ou jusqu'à ce que l'effet pharmacodynamique attendu soit revenu à la normale (par exemple, produits biologiques), selon la durée la plus longue; ou plus longtemps si requis par les réglementations locales
26. Antécédents d'hypersensibilité au traitement à l'étude ou à ses excipients ou à des médicaments de classes chimiques similaires
27. Toutes conditions médicales qui pourraient significativement augmenter le risque pour la sécurité des participants en participant à cette étude selon le jugement de l'investigateur
28. Femmes avec un test de grossesse positif, enceintes ou allaitantes
29. Femmes en âge de procréer, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant toute la durée de l'essai.
Inclusion Criteria:
1. Signed informed consent must be obtained in accordance with local regulations.
2. ≥ 18 to ≤ 85 years of age
3. Admitted to ICU or intermediate care unit/ high dependency care unit (HDU)
4. Diagnosis of sepsis according to criteria defined by The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) based on:
* Suspected or confirmed infection AND
* Acute increase of SOFA score of 2 or more (excluding renal component). The baseline SOFA score should be assumed to be zero unless the participant is known to have pre-existing (acute or chronic) organ dysfunction before the onset of infection
5. Diagnosis of AKI Stage 1 or greater per the following criterion at randomization:
An absolute increase in serum or plasma creatinine by ≥ 0.3 mg/dL (≥ 26.5 µmol/L) within 48 hours or presumed to have occurred in the previous 48 hours as compared to the reference serum creatinine.
* For participants with hospital-acquired AKI, a stable serum creatinine obtained in the hospital prior to AKI diagnosis should be used as the reference serum creatinine.
* For participants presenting from community, the reference serum creatinine should be estimated using the following order of preference:
1. The most recent value within 3 months of the hospital admission. If not available:
2. The most recent value between 3 and 12 months prior to hospital admission. If not available:
3. At hospital admission
Exclusion criteria
1. Not expected to survive for 24 hours
2. Not expected to survive for 30 days due to medical conditions other than SA-AKI
3. History of CKD with a documented estimated GFR \<30 mL/min prior to admission to hospital
4. eGFR \<45mL/min at admission without any other reference serum eGFR within last 12-months
5. Receiving RRT or a decision has been made to initiate RRT within 24 hours after randomization
6. Weight is less than 40 kg or more than 125 kg.
7. Limitations to the use of mechanical ventilation, RRT or vasopressors/inotropes (N.B. limitations on Cardiopulmonary resuscitation (CPR)e.g., do-not-resuscitate orders are not an exclusion criterion unless associated with likely poor outcome in next 24 hours)
8. Sepsis diagnosis according to sepsis inclusion criteria for a period longer than 72 hours prior to ICU admission
9. AKI diagnosis according to AKI inclusion criteria over 48 hours after admission to ICU
10. Inability to administer study drug within 24 hours of diagnosis of AKI according to AKI inclusion criteria
11. Presence of AKI, in the Investigator's opinion, as suggested by clinical manifestation, e.g., prolonged oliguria or severe renal dysfunction on admission without a history of CKD, for a period longer than 24 hours prior to study drug administration
12. Evidence of recovery from AKI based on the investigator's clinical judgement prior to randomization
13. AKI is most likely attributable to other causes than sepsis, such as nephrotoxic drugs (Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), contrast, aminoglycosides, etc.) or renal perfusion-related (acute abdominal aortic aneurysm, dissection, renal artery stenosis), urinary obstruction
14. Documented (biopsy proven) or suspected history of acute or sub-acute kidney diseases such as rapidly progressive glomerular nephritis (RPGN) and acute interstitial nephritis (AIN)
15. Patients who are post-nephrectomy
16. Patients with permanent incapacitation
17. Patients who are thrombocytopenic at screening (platelet count \<50,000 per microliter) who have active/uncontrolled bleeding or who present current or past conditions indicating high risk for bleeding in the opinion of the investigator (e.g. coagulopathies, previous history of major non-traumatic bleeding etc.)
18. Immunosuppressed patients
* History of immunodeficiency diseases
* Receiving immunosuppressant treatment or on chronic high doses (high-dose therapy exceeding 2 weeks of treatment) of steroids equivalent to prednisone/prednisolone 0.5 mg/kg/day, including solid organ transplant patients. Patients with septic shock treated with corticosteroids (as per the Surviving Sepsis Guidelines) can be included.
19. Patients with known or presumed latent or active TB based on clinical history or imaging e.g. patients on TB preventive therapy or close/household contacts of pulmonary TB patients
20. Known active hepatitis B or C infection (clinical diagnosis or positive infection serology), or advanced chronic liver disease, confirmed by a Child-Pugh score of 10-15 (Class C)
21. Acute pancreatitis with no established source of infection
22. Active hematological malignancy (previous hematological malignancies that are not actively treated are allowable)
23. Burns requiring ICU treatment
24. Sepsis attributed to confirmed COVID-19
25. Use of other investigational drugs within 5 half-lives of enrollment, within 30 days (e.g., small molecules) or until the expected pharmacodynamic effect has returned to baseline (e.g., biologics), whichever is longer; or longer if required by local regulations
26. History of hypersensitivity to the study treatment or its excipients or to drugs of similar chemical classes
27. Any medical conditions that could significantly increase risk of participants' safety by participating in this study according to investigator's judgement
28. Women with a positive pregnancy test, pregnancy or breast feeding
29. Women of childbearing potential, unless they are using highly effective methods of contraception for the entire duration of the trial.
Critères d'exclusion
- Pas censé survivre 24 heures,- Pas censé survivre 30 jours en raison de conditions médicales autres que la SAAKI,- Antécédents de MRC avec un DFG estimé documenté <45 mL/min avant l'admission à l'hôpital,- DFG
estimé <45 mL/min à l'admission sans autre DFG sérique de référence au cours des 12 derniers mois,- Recevant
une TRR ou une décision a été prise pour initier une TRR dans les 24 heures après la randomisation,- Poids
inférieur à 40 kg ou supérieur à 125 kg,- Limitations à l'utilisation de la ventilation mécanique, TRR ou des
vasopresseurs/inotropes (N.B. les,limitations sur la réanimation cardio-pulmonaire (RCP) par exemple, les ordres
de non-réanimation ne sont pas un critère d'exclusion à moins qu'elles ne soient associées à une issue probable
défavorable dans les prochaines 24 heures),- Diagnostic de sepsie selon les critères d'inclusion de sepsie pour
une période supérieure à 72 heures avant l'admission en unité de soins intensifs,- Diagnostic d'AKI selon les
critères d'inclusion de l'AKI plus de 48 heures après l'admission en unité de soins intensifs,- Incapacité à
administrer le médicament à l'étude dans les 24 heures suivant le diagnostic d'AKI selon les critères d'inclusion de
l'AKI, Présence d'AKI, selon l'avis de l'investigateur, comme suggéré par la manifestation clinique, par exemple,
oligurie prolongée ou dysfonction rénale sévère à l'admission sans antécédents de MRC, pour une période
supérieure à 24 heures avant l'administration du médicament à l'étude, Preuve de récupération de l'AKI selon le
jugement clinique de l'investigateur avant la randomisation
- L'AKI est probablement attribuable à d'autres causes que la sepsie, telles que les médicaments néphrotoxiques
(anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), contraste, aminosides, etc.) ou liés à la perfusion rénale (anévrisme
abdominal aortique aigu, dissection, sténose de l'artère rénale), obstruction urinaire,- Antécédents documentés
(prouvés par biopsie) ou suspectés de maladies rénales aiguës ou subaiguës telles que la néphrite glomérulaire
rapidement progressive (RPGN) et la néphrite interstitielle aiguë (AIN),- Patients post-néphrectomie,- Patients
avec une incapacité permanente, Patients thrombocytopéniques lors du dépistage (numération plaquettaire <50
000 par microlitre) qui ont des saignements actifs/non contrôlés ou qui présentent des conditions actuelles ou
passées indiquant un risque élevé de saignement selon l'avis de l'investigateur (par exemple, coagulopathies,
antécédents de saignements majeurs non traumatiques, etc.)- Patients immunodéprimés,Antécédents de
maladies d'immunodéficience,Recevant un traitement immunosuppresseur ou des doses élevées chroniques
(traitement à haute dose excédant 2 semaines de traitement) de stéroïdes équivalents à la
prednisone/prednisolone 0,5 mg/kg/jour, y compris les patients ayant reçu une greffe d'organe solide. Les patients
en choc septique traités par corticostéroïdes (conformément aux recommandations des directives Surviving
Sepsis) peuvent être inclus. Voir l'Annexe Section 10.6 Médicaments immunosuppresseurs, (Tableau 10 5
Exclusions des médicaments immunosuppresseurs),Patients avec une tuberculose latente ou active connue ou
présumée sur la base de l'historique clinique ou des examens d'imagerie, par exemple, patients sous thérapie
préventive contre la tuberculose ou contacts proches/de la famille de patients atteints de tuberculose pulmonaire
Infection hépatique active connue (hépatite B ou C), ou sérologie positive pour le virus de l'hépatite B (VHB) ou le
virus de l'hépatite C (VHC) ou patients avec une maladie hépatique chronique avancée, confirmée par un score
de Child-Pugh de 10-15 (Classe C),Pancréatite aiguë sans source d'infection établie,Malignité hématologique
active (les antécédents de malignités hématologiques non activement traitées sont autorisés),Brûlures nécessitant
un traitement en unité de soins intensifs,Sepsie attribuée à une COVID-19 confirmée,Utilisation d'autres
médicaments expérimentaux dans les 5 demi-vies suivant l'inscription, dans les 30 jours (par exemple, petites
molécules) ou jusqu'à ce que l'effet pharmacodynamique attendu soit revenu à la normale (par exemple,
biologiques), selon ce qui est le plus long ; ou plus longtemps si exigé par les réglementations locales
Antécédents d'hypersensibilité au traitement à l'étude ou à ses excipients ou à des médicaments de classes
chimiques similaires,Toute condition médicale susceptible d'augmenter significativement le risque pour la sécurité
des participants en participant à cette étude selon le jugement de l'investigateur,Femmes avec un test de
grossesse positif, grossesse ou allaitement,Femmes en âge de procréer, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant toute la durée de l'essai