Condition médicale (spécialité visée)
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Critères de sélection
Critères d'inclusion
Critères d'inclusion :
* Escalade de dose : Patients avec des tumeurs solides histologiquement prouvées, non résécables, localement avancées ou métastatiques pour lesquelles aucun traitement approuvé avec un bénéfice clinique démontré n'est disponible ou patients intolérants au traitement standard.
* Phase d'expansion de cohorte :
* Naïfs d'inhibiteur de point de contrôle NSCLC à cellules squameuses, incluant :
1. Patients qui ont progressé pendant ou après un traitement par chimiothérapie à base de platine pour une maladie avancée. Les patients porteurs d'une mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) activant ou d'un réarrangement de la kinase lymphome anaplasique (ALK) doivent avoir progressé après au moins un traitement ciblé EGFR ou ALK disponible. Le réarrangement ROS1 ou la mutation BRAF doivent avoir progressé après au moins 1 traitement ciblé EGFR (y compris l'osimertinib pour le NSCLC muté EGFR T790M), ALK, ROS1 ou BRAF, respectivement
2. Patients qui ont progressé pendant ou après un traitement par chimiothérapie à base de platine pour une maladie avancée et patients avec NSCLC à cellules squameuses non traités précédemment sans mutations activatrices pour lesquels la thérapie par inhibiteur de point de contrôle n'est pas approuvée ou disponible.
* Cancer colorectal non instable à la microsatellite (CRC) avancé avec récidive, progression ou intolérance au traitement standard composé d'au moins 2 régimes standard antérieurs. CRC portant une mutation EGFR activatrice doit avoir progressé pendant ou après au moins un traitement ciblé EGFR disponible. Les patients qui sont des candidats inappropriés ou qui ont refusé le traitement avec ces régimes sont également éligibles. Les patients ne doivent pas avoir reçu plus de 4 lignes antérieures de thérapie systémique.
* mCRPC naïf d'inhibiteur de point de contrôle qui a progressé pendant ou après pas plus de 2 lignes antérieures d'un antagoniste du récepteur aux androgènes ou d'un inhibiteur de la synthèse des androgènes (par exemple, enzalutamide ou abiratérone, respectivement), si approuvé et disponible, avec une valeur de PSA d'au moins 2 ng/mL et répondant à au moins l'un des critères suivants :
* Progression dans une maladie mesurable (RECIST v1.1).
* Apparition de 2 lésions osseuses nouvelles ou plus selon le Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG-2).
* PSA en hausse défini comme au moins deux augmentations séquentielles du PSA.
* Les patients éligibles peuvent avoir reçu une chimiothérapie antérieure (c'est-à-dire le docétaxel), et les patients avec des altérations géniques connues de la voie de recombinaison homologue (HRR) doivent avoir reçu le traitement approuvé applicable (par exemple, olaparib).
* Mélanome cutané qui a progressé pendant ou après un traitement systémique pour une maladie non résécable, localement avancée ou métastatique. Les patients auront reçu des inhibiteurs des voies PD-(L)1 et/ou CTLA-4 là où ils sont disponibles et indiqués.
* Statut de performance du groupe coopératif de l'Est (ECOG) de 0-1
* Espérance de vie ≥ 12 semaines.
* Maladie mesurable selon RECIST 1.1 aux fins d'évaluation de la réponse doit soit (a) ne pas résider dans un champ qui a été soumis à une radiothérapie antérieure ou (b) avoir montré des preuves claires de progression radiographique depuis la fin de la radiothérapie antérieure et avant l'inscription à l'étude.
* Tous les patients doivent avoir un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (jusqu'à 20 lames ou un bloc) pour l'évaluation immunohistochimique des marqueurs pharmacodynamiques d'intérêt. Les patients peuvent subir une biopsie tumorale fraîche pendant la période de dépistage si un échantillon tumoral n'est pas disponible. Les patients dans la cohorte d'expansion mCRPC avec une maladie osseuse uniquement non amenable à une biopsie fraîche peuvent être éligibles en consultation avec le promoteur.
* Paramètres de laboratoire acceptables et réserve d'organes adéquate.
Critères d'exclusion :
* Chez les patients ayant précédemment reçu un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (par exemple, anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA-4), les toxicités liées à l'inhibiteur de point de contrôle doivent avoir été résolues à ≤ Grade 1 ou de base. Les patients avec des endocrinopathies immunitaires bien contrôlées secondaires à un traitement de point de contrôle précédent sont éligibles.
* Patients avec des métastases cérébrales symptomatiques. Les patients avec des antécédents de métastases cérébrales antérieures doivent avoir été traités, doivent être asymptomatiques et ne doivent pas avoir de traitement concomitant pour la maladie cérébrale, de progression des métastases cérébrales à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou à la tomodensitométrie (CT) pendant au moins 14 jours après le dernier jour du traitement antérieur pour les métastases cérébrales, ou une maladie leptoméningée concomitante ou une compression de la moelle épinière.
* Les patients qui ont subi les effets indésirables suivants de grade 3 liés à l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire sont inéligibles : AE oculaire, modifications des tests de la fonction hépatique répondant aux critères de la loi de Hy (\> 3 × LSN de l'ALT ou de l'AST avec \> 2 × LSN de la bilirubine totale et sans étiologie alternative), toxicité neurologique, colite, toxicité rénale, pneumonite.
* Les patients ayant reçu un traitement antérieur avec une combinaison d'anticorps monoclonaux contre PD-1/PD-L1 et CTLA-4 seront exclus dans la phase d'expansion de cohorte (cela ne s'applique pas à la cohorte d'expansion du mélanome).
* Patients avec un antécédent connu ou soupçonné de maladie auto-immune avec certaines exceptions
* Antécédents de transplantation de moelle osseuse allogénique, de cellules souches ou d'organe solide antérieure.
* Antécédents de traumatisme ou de procédure chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'initiation de l'administration du médicament à l'étude.
* Thérapie antinéoplasique systémique, ou thérapie expérimentale (pour tous les types de tumeurs) ou antagoniste du récepteur aux androgènes/inhibiteur de la synthèse des androgènes pour mCRPC (par exemple, enzalutamide ou abiratérone, respectivement) dans les 4 semaines précédant l'initiation de l'administration du médicament à l'étude.
* Traitement par radiothérapie dans les 2 semaines précédant l'initiation de l'administration du médicament à l'étude.
* Radioligand (par exemple, radium-223) dans les 6 mois précédant l'initiation de l'administration du médicament à l'étude pour mCRPC dans la phase d'expansion de cohorte.
* Testostérone sérique \> 50 ng/dl ou \> 1.7 nmol/L pour mCRPC dans la phase d'expansion de cohorte.
* Infection confirmée ou présumée à COVID-19/SARS-CoV-2. Bien que le dépistage du SARS-CoV-2 ne soit pas obligatoire pour l'entrée dans l'étude, le dépistage doit suivre les directives/standards de pratique clinique locaux. Les patients avec un résultat de test positif pour l'infection par le SARS-CoV-2, une infection asymptomatique connue, ou une infection présumée sont exclus. Les patients peuvent être considérés éligibles après une infection résolue par le SARS-CoV-2 une fois qu'il ou elle reste sans fièvre pendant au moins 72 heures et après que d'autres symptômes liés au SARS-CoV-2 se soient complètement rétablis à la base pendant un minimum de 72 heures
Inclusion Criteria:
* Dose escalation: Patients with histologically proven, unresectable, locally advanced or metastatic solid tumors for whom no approved therapy with demonstrated clinical benefit is available or patients who are intolerant to standard therapy.
* Cohort Expansion Phase:
* Checkpoint inhibitor-naïve squamous cell NSCLC, including:
1. Patients that have progressed during or following treatment with platinum-based chemotherapy for advanced disease. Patients harboring an activating epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation or anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangement must have progressed following at least one available EGFR or ALK targeted therapy. ROS1 rearrangement or BRAF mutation must have progressed following at least 1 available EGFR (including osimertinib for EGFR T790M-mutated NSCLC), ALK, ROS1 or BRAF targeted therapy, respectively
2. Patients that have progressed during or following treatment with platinum-based chemotherapy for advanced disease and patients with previously untreated squamous cell NSCLC without activating mutations for whom checkpoint inhibitor therapy is not approved or available.
* Advanced non-microsatellite instability-high colorectal cancer (CRC) with recurrence, progression, or intolerance to standard therapy consisting of at least 2 prior standard regimens. CRC harboring an activating EGFR mutation must have progressed during or following at least one available EGFR targeted therapy. Patients who are inappropriate candidates for or have refused treatment with these regimens are also eligible. Patients should have received no more than 4 prior lines of systemic therapy.
* Checkpoint inhibitor-naïve mCRPC that has progressed during or following no more than 2 prior lines of an androgen receptor antagonist or androgen synthesis inhibitor (e.g., enzalutamide or abiraterone, respectively), if approved and available, with a PSA value of at least 2 ng/mL and meeting at least one of the following:
* Progression in measurable disease (RECIST v1.1).
* Appearance of 2 or more new bone lesions according to Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG-2).
* Rising PSA defined as at least two sequential rises in PSA.
* Eligible patients may have received prior chemotherapy (i.e. docetaxel), and patients with known homologous recombination (HRR) pathway gene alterations must have received the applicable approved therapy (e.g. olaparib).
* Cutaneous melanoma that has progressed during or following systemic treatment for unresectable, locally advanced, or metastatic disease. Patients will have received PD-(L)1 and/or CTLA-4 pathway inhibitors where available and indicated.
* Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1
* Life expectancy ≥ 12 weeks.
* Measurable disease as per RECIST 1.1 for the purpose of response assessment must either (a) not reside in a field that has been subjected to prior radiotherapy or (b) have demonstrated clear evidence of radiographic progression since the completion of prior radiotherapy and prior to study enrollment.
* All patients must have an identified formalin-fixed, paraffin embedded (FFPE) tumor specimen (up to 20 slides or a block) for immunohistochemical evaluation of pharmacodynamic markers of interest. Patients may undergo a fresh tumor biopsy during the screening period if a tumor sample is not available. Patients in the mCRPC expansion cohort with bone only disease not amenable to fresh biopsy may be eligible in consultation with the Sponsor.
* Acceptable laboratory parameters and adequate organ reserve.
Exclusion Criteria:
* In patients who have previously received an immune checkpoint inhibitor (e.g., anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA-4), toxicities related to the checkpoint inhibitor must have resolved to ≤ Grade 1 or baseline. Patients with well controlled immune endocrinopathies secondary to prior checkpoint therapy are eligible.
* Patients with symptomatic CNS metastases. Patients with history of prior CNS metastasis must have been treated, must be asymptomatic, and must not have concurrent treatment for the CNS disease, progression of CNS metastases on magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT) for at least 14 days after last day of prior therapy for the CNS metastases, or concurrent leptomeningeal disease or cord compression.
* Patients who sustained the following Grade 3 immune checkpoint inhibitor related AEs are ineligible: Ocular AE, changes in liver function tests that met the criteria for Hy's law (\> 3 × ULN of either ALT or AST with concurrent \> 2 × ULN of total bilirubin and without alternate etiology), neurologic toxicity, colitis, renal toxicity, pneumonitis.
* Patients who have received prior therapy with a combination of monoclonal antibodies against PD-1/PD-L1 and CTLA-4 will be excluded in the Cohort Expansion (this does not apply to the melanoma expansion cohort).
* Patients with any history of known or suspected autoimmune disease with certain exceptions
* History of prior allogeneic bone marrow, stem-cell, or solid organ transplantation.
* History of trauma or major surgical procedure within 4 weeks prior to initiation of study drug administration.
* Systemic antineoplastic therapy, or investigational therapy (for all tumor types) or androgen receptor antagonist/androgen synthesis inhibitor for mCRPC (e.g., enzalutamide or abiraterone, respectively) within the 4 weeks prior to initiation of study drug administration.
* Treatment with radiation therapy within 2 weeks prior to initiation of study drug administration.
* Radioligand (e.g., radium-223) within 6 months prior to initiation of study drug administration for mCRPC in the Cohort Expansion Phase.
* Serum testosterone \> 50 ng/dl or \> 1.7 nmol/L for mCRPC in the Cohort Expansion Phase.
* Confirmed or presumed COVID-19/SARS-CoV-2 infection. While SARS-CoV-2 testing is not mandatory for study entry, testing should follow local clinical practice guidelines/standards. Patients with a positive test result for SARS-CoV-2 infection, known asymptomatic infection, or presumed infection are excluded. Patients may be considered eligible after a resolved SARS-CoV-2 infection once he or she remains afebrile for at least 72 hours and after other SARS-CoV-2-related symptoms have fully recovered to baseline for a minimum of 72 hours